苏立

本品为复方制剂，主要成分为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

国外临床试验：联合治疗在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较替吉奥胶囊单药（连续28天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续21天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，第8天给予60mg/m²顺铂）治疗的多中心Ⅲ期随机对照实验，298例可评估不良反应的患者的只要不良反应如下表所示。不良反应发生率单药组（n=150）联合治疗组（n=148）白细胞减少（CTC≥3度）38%（2%）70%（11%）嗜中性粒细胞减少（CTC≥3度）42%（11%）74%（40%）贫血（CTC≥3度）33%（4%）68%（26%）血小板减少（CTC≥3度）18%（0%）49%（5%）食欲减退（CTC≥3度）37%（6%）72%（30%）恶心（CTC≥3度）26%（1%）67%（11%）呕吐（CTC≥3度）14%（2%）36%(4%)口腔炎（CTC≥3度）21%（0%）29%（0.7%）腹泻（CTC≥3度）23%（3%）34%（4%）乏力（CTC≥3度）33%（1%）57%（4%）色素沉着（CTC≥3度）40%（0%）36%（0%）皮疹（CTC≥3度）19%（1%）22%（2%）溢泪（CTC≥3度）16%（0.7%）18%（0%）非小细胞肺癌联合化疗（连续21天口服替吉奥胶囊，第8天给予60mg/m²顺铂）的晚Ⅱ期临床试验发现，可评价不良反应的55例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。不良反应联合治疗非小细胞肺癌患者（55例）发生率（CTC≥3度）100.0%（61.8%）白细胞减少（<2000/mm³）52.7%（5.5%）嗜中性粒细胞减少（<1000/mm³）65.5%（29.1%）血红蛋白降低（<8g/dL）90.9%（21.8%）血小板减少（<5×10/mm³）60.0%（1.8%）AST升高（GOT）14.5%ALT升高（GPT）14.5%食欲减退（CTC≥3度）78.2%（12.7%）恶心（CTC≥3度）65.5%（1.9%）呕吐（CTC≥3度）38.2%（7.3%）腹泻（CTC≥3度）34.5%（7.3%）口腔炎25.5%色素沉着23.6%皮疹9.1%#4：按美国癌症研究所常见毒性判定标准分级。2.单药治疗在可评估不良反应的578例患者中（不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者），不良反应发生率为87.2%（504例）。与其他类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：不良反应单药治疗全部患者（578例）既往接受过治疗的乳腺癌患者（55例）胰腺癌患者（59例）胆管癌患者（59例）#1胃癌患者（134例）发生率（CTC≥3度）87.2%（22.5%）77.6%（20.9%）96.4%(30.9%)98.3%(42.4%)94.9%（30.5%）白细胞减少（<2000/mm³）45.8%（2.8%）48.5%（7.5%）69.1%（9.1%）32.2%（0%）49.2%（3.4%）中性粒细胞减少（<1000/mm³）43.9%（8.5%）47.8%（7.5%）72.7%（10.9%）27.1%（6.8%）42.4%（5.1%）血红蛋白降级（<8g/dL）38.1%（5.7%）38.8%（7.5%）45.5%（3.6%）50.8%（5.1%）50.8%(6.8%)血小板减少（<5×10/mm³）10.9%（1.6%）9.0%（1.5%）38.2%（1.8%）33.9%（1.7%）23.7%（0%）AST升高（GOT）11.1%4.5%34.5%18.6%37.3%ALT升高（GPT）11.1%3.7%29.1%16.9%27.1%食欲减退（CTC≥3度）33.9%（3.5%）22.4%（2.2%）54.5%（5.5%）61.0%（13.6%）33.9%（6.8%）恶心（CTC≥3度）22.3%（0%）9.7%（0%）47.3%（0%）55.9%（10.2%）32.2%（3.4%）呕吐（CTC≥3度）7.8%（0.5%）2.2%（0%）30.9%（0%）35.6%（5.1%）20.3%（1.7%）腹泻（CTC≥3度）18.7%（2.9%）12.7%（3.0%）38.2%（5.5%）37.3%（6.8%）22.0%（1.7%）全身不适22.3%11.9%47.3%47.5%35.6%口腔炎17.1%11.2%41.8%25.4%27.1%色素沉着21.3%18.7%47.3%39.0%42.4%皮疹11.8%9.7%16.4%22.0%22.0%#1：包括在日本进行的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌Ⅱ期多中心注册临床试验；不包括既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌及胆管癌患者；#2：使用美国癌症研究所常见毒性判定标准或日本临床肿瘤学会的分级；#3：包括乏力。3.不良反应的发生时间和恢复时间分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌（单药治疗）、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌晚Ⅱ期临川试验入选的453例患者的不良反应发生时间，其结果如下：在整个周期中，从给药开始到白细胞计数<3000/mm³，血红蛋白<8g/dL、血小板计数<7.5×10/mm³的最低值所需时间中位值分别为27天、25天和24天；其中确认回复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为7天、5.5天和6天。实验室检查值异常发生例数到最低值所需时间：中位值（范围）恢复例数到恢复的时间：中位值（范围）白细胞减少92例27天（4-43天）85例7天（1-93天）血红蛋白降低29例25天（5-43天）24例5.5天（1-21天）血小板减少28例24天（9-51天）25例6天（1-46天）与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为24.5天、21天和28天；上述不良反应从最严重登记到恢复正常所需时间中位值分别为9天、14天和13.5天。症状发生例数发生所需时间：中位值（范围）恢复例数恢复所需时间：中位值（范围）腹泻100例24.5天（2-189天）95例9天（1-62天）皮疹67例21天（2-248天）63例14天（2-254天）口腔炎100例28天（3-262天）94例13.5天（2-99天）4.肾功能异常患者的不良反应国外产品上市后1年内的药品应用情况（胃癌）分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（Ccr估算值）分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度身高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低（比标准剂量地一个登记）者的不良反应发生率较低。Ccr估算值（ml/min）首次剂量为标准剂量的患者首次剂量较低的患者不良反应发生率严重不良反应发生率（3度以上）不良反应发生率严重不良反应发生率（3度以上）<3085.0%（17/20）65.0%（13/20）82.4%（14/20）35.3%（6/17）≥30~<5084.1%（307/365）36.4%（133/365）76.0%（117/154）29.9%（46/154）≥50~<8077.1%（1037/1345）25.9%（349/1345）66.1%（285/431）20.9%（90/431）≥8072.5%（764/1054）20.4%（215/1054）64.7%（205/317）19.9%（63/317）Cockcroft-Gault公式：男性：Ccr=（140-年龄）×体重(kg)/72×血肌酐（mg/dL)女性：Ccr=（140-年龄）×体重(kg)/72×血肌酐（mg/dL)重要不良反应骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须采取停药等必要措施。弥散性血管内凝血（DIC）：因可能出现DIC（0.4%），应密切注意患者状况。如血小板计数、血清FDP和血浆纤维蛋白原等血液学检查发现异常，须停药并采取必要措施。暴发性肝炎等严重肝功能一场（发生率不明）（详见【警告】）。脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明）。如发现一场，须停药并采取补液等相应措施。重度肠炎：可能发生重度肠炎（0.5%），须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应措施。间质性肺炎*：可能发生间质性飞燕（0.3%）（早起症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热），须密切观察。如发生异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部X光等检查，并采取相应措施。急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。Steven-Johnson综合症和中毒性表皮坏死症（Lyell综合症）：可能会发生Steven-Johnson综合症的中毒性表皮坏死症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并爱去相应措施。10）脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍（发生率不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。11）急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。12）横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。13）嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发生异常，须停药并采取相应措施。*对非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。药物上市后在非小细胞诶唉的用药研究表明间质性肺炎的发生率为0.7%（11/1669），其他肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为0.7%（12/1669）。其他不良反应可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合症发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。发生率分类发生率≥5%0.1%≤发生率<5%发生率不明血液学白细胞减少、嗜中性粒细胞、血小板减少、红细胞减少、血红蛋白降低、红细胞压积降低、淋巴细胞减少出血倾向（皮下出血点、鼻衄、凝血因子异常）、嗜酸性细胞增多、白细胞增多​肝脏AST（GOT）升高、ALT（GPT）升高、当红苏升高、ALP升高黄疸、尿胆原阳性​肾​BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血尿​胃肠道食欲减退、恶心呕吐、腹泻、口腔炎、味觉异常肠梗阻、腹痛、腹胀、上腹痛、胃炎、腹鸣、陶土样大便、便秘、口角炎、唇炎、舌炎、口干​皮肤色素沉着红斑、脱屑、潮红、水疱、手足综合征、皮肤溃疡、皮炎、脱发、指甲异常、甲沟炎、单纯疱疹、皮肤干燥/粗糙光敏性皮炎、DLE样疹过敏皮疹瘙痒​精神神经全身不适麻木、头痛、钝性头痛、眩晕头晕心血管​低血压、高血压、ECG异常、雷诺氏综合征心悸眼睛​溢泪、结膜炎、角膜炎、角膜糜烂、眼痛、视觉下降、眼干角膜溃疡、泪管堵塞其他LDH升高、总蛋白降低、白蛋白降低发热、全身热感、鼻炎、咽炎、痰多、尿糖、血糖升高、水肿、肌痛、CK（CPK）升高、关节痛、电解质异常（血钠升高、血钠降低、血钾升高、血氯降低）、体重降低血清淀粉酶升高上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。不良反应注意事项曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶-二氢嘧啶脱氢酶（DPD），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。国内临床试验：结果显示，与本品有关的不良反应发生率为83.78%，其中主要为血液系统68.47%(白细胞减少的发生率为45.05%，血小板减少的发生率为20.72%，多为I、II度下降)，消化系统46.85%（恶心、呕吐39.64%、腹泻7.12%），其他14.41%。本品的血液系统不良反应与替加氟相当，但其消化道反应明显好于替加氟。本品相关不良事件的发生率为2.70%，主要表现为轻度的胃肠道出血、红细胞降低、发生率低于替加氟（3.48%）。

对替吉奥胶囊的组成成分有严重过敏史的患者禁用。重度骨髓抑制的患者经用（可能会加重骨髓抑制）。重度肾功能异常的患者禁用（因5-FU分解代谢酶抑制剂—吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】）。重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。正在接受其他氟尿嘧啶类康肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见【药代相互作用】）。正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）。正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见【药

遮光，密封，25℃以下保存。