赫赛汀

转移性乳腺癌：本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。

在临床研究中，曲妥珠单抗与紫杉醇联用时，曲妥珠单抗血清浓度相对基线升高1.5倍。在药物相互作用研究中，与曲妥珠单抗联用时，多西紫杉醇和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论：●心肌病[见注意事项]●输注反应[见注意事项]●化疗引起的中性粒细胞减少症加重●肺毒性[见注意事项]曲妥珠单抗最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。[见用法用量]。临床试验经验由于临床研究是在各种不同的情况下进行的，因此一种药物临床研究中的不良反应发生率不能直接和另一种药物临床研究中的不良反应发生率比较；并且临床研究中不良反应的发生率有可能不能反映药物临床实际应用时的不良反应发生率。乳腺癌辅助治疗以下数据反映了3项随机开放研究中的曲妥珠单抗暴露情况（研究1、2、3），包括合用(n=3355例)或不用(n=3308例)曲妥珠单抗的乳腺癌辅助治疗。表1总结了研究3中的相关数据，反映了1678例患者的曲妥珠单抗暴露情况；中位治疗时间51周，中位输注次数18次。在研究3所入组的3386例患者中：中位年龄49岁（范围21-80岁），83%的患者为高加索人，13%的患者为亚洲人。随机、对照的临床研究1和2共入组患者3206例，其中1635例女性患者接受曲妥珠单抗治疗，中位治疗时间50周。中位年龄49岁（范围24-80），白种人占84%，黑人占78%，西班牙人占4%，4%为亚洲人。研究1中，试验方案治疗期间和结束后3个月内只收集3-5级不良事件、治疗相关2级不良事件以及2-5级呼吸困难。和单独化疗患者相比，曲妥珠单抗+化疗治疗的患者中发生率≥2%的2-5级非心脏不良反应有：关节痛(31%vs.28%)、疲劳(28%vs.22%)、感染(22%vs.14%)、脸潮红(17%vs.15%)、贫血(13%vs.7%)、呼吸困难(12%vs.4%)、皮疹/脱屑(11%vs.7%)、中性粒细胞减少(7%vs.5%)、头痛(6%vs.4%)以及失眠(3.7%vs.1.5%)。其中大部分事件为2级。研究2中，只统计了在化疗和/或曲妥珠单抗治疗中，研究者判断与治疗相关的不良反应，包括NCI-CTC4-5级血液系统毒性、3-5级非血液系统毒性、与紫杉类药物相关的2-5级毒性反应（肌痛、关节痛、指甲改变、运动神经病、感觉神经病）和1-5级心脏毒性。以下2-5级非心脏不良反应，随机接受曲妥珠单抗联合化疗患者的发生率至少高出单独化疗的患者2%：关节痛(11%vs.8.4%)、肌痛(10%vs.8%)、指甲改变(9%vs.7%)和呼吸困难(2.5%vs.0.1%)。这些不良反应大部分为2级。转移性乳腺癌以下数据反映了曲妥珠单抗在一项随机、开放研究（研究4，单独化疗（234例）或曲妥珠单抗联合化疗（235例）用于转移性乳腺癌治疗），以及一项转移性乳腺癌单组研究（研究5，n=222）中的暴露情况。表2数据基于研究4和5。研究4中的464例患者，平均年龄52岁（25-77岁）。890/为白种人，5%为黑人，1%为亚洲人，5%为其他人种/民族。所有患者曲妥珠单抗的初始剂量为4mg/kg，之后为2mg/kg，每周1次。曲妥珠单抗治疗时间超过6个月或12个月的患者的比例分别为58%和9%。曲妥珠单抗单药治疗临床研究中的352例患者（研究5中有213例患者），平均年龄为50岁（28-86岁），全部为乳腺癌患者，86%为白种人，370为黑人，3%为亚洲人，8%为其他人种/民族。大部分患者曲妥珠单抗的初始剂量为4mg/kg，之后为2mg/kg，每周1次。曲妥珠单抗治疗时间超过6个月或12个月的患者的比例分别为31%和16%。下文各小节提供了在乳腺癌辅助治疗临床试验、转移性乳腺癌临床试验或上市后观察到的不良反应方面的其它详情。心肌病乳腺癌辅助治疗临床试验中，连续监测心功能(LVEF)。在研究3中，中位随访时间为12.6个月（观察组12.4个月，曲妥珠单抗治疗1年组12.6个月）；在研究1和2中，AC-T组中位随访时间分别为23个月和24个月。在研究1和2中，6%的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全(AC方案化疗结束时LVEF＜50%或相对基线值降低≥15%)而没有开始曲妥珠单抗治疗。在研究1和2中，曲妥珠单抗治疗开始后，曲妥珠单抗+紫杉醇组的剂量限制性心功能不全发生率高于紫杉醇单药组，在研究3中，曲妥珠单抗单药治疗时剂量限制性心功能不全发生率高于安慰剂组（见表3，图1、图2）。时间0表示随机分组时的日期。在转移性乳腺癌临床试验中，对于治疗时出现的充血性心衰，使用纽约心脏病协会分级系统（分为Ⅰ-Ⅳ级，其中Ⅳ级表示心衰最为严重）进行心衰严重度分级（见表5）。在转移性乳腺癌试验中，曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者的心功能不全发生率最高。输注反应在临床研究中，第一次输注曲妥珠单抗时，大约40%的患者出现一些输注反应，最常见的是寒战和发热。可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶治疗（可减慢或不减慢曲妥珠单抗的输注速率）治疗；少于1%的患者由于输注反应而永久停止曲妥珠单抗的治疗。其它的输注反应症状包括恶心、呕吐、疼痛（一些在肿瘤的部位）、严重的寒战、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、血压升高、皮疹和乏力。曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗的患者，在第二次或后续输注时分别有21%或35%发生输注反应，严重者分别为1.4%或9%。曲妥珠单抗上市后，报告了严重输注反应，包括超敏反应、过敏反应和血管性水肿。贫血随机对照的临床研究中，贫血的总体发生率（30%vs.21%[研究3]）、NCI-CTC2-5级贫血的总体发生率（12.5%vs.6.6%[研究1]），和需要输血的贫血总体发生率(0.1%vs.0%[研究2])，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。曲妥珠单抗单药（研究5中）治疗后，NCI-CTC3级贫血发生率＜1%。中性粒细胞减少症乳腺癌辅助治疗的随机对照临床研究中，NCI-CTC4-5级中性粒细胞减少症的发生率(2%vs.0.7%[研究2])和2-5级中性粒细胞减少症的发生率（7.1%vs.4.5%[研究1]），曲妥珠单抗联合化疗组高于单独化疗的患者。转移性乳腺癌的随机对照临床研究中，NCI-CTC3/4级中性粒细胞减少症的发生率(32%vs.22%)和发热性中性粒细胞减少症的发生率(23%vs.17%)，曲妥珠单抗联合化疗的患者也高于单独化疗的患者。肝脏和肾脏毒性曲妥珠单抗单药治疗转移癌患者时，有12%患者会出现WHOⅢ或Ⅳ级肝脏毒性，该毒性与其中60%患者的肝脏疾病恶化有关。与紫杉醇单药治疗患者相比，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生用WHOⅢ或Ⅳ级肝毒性的频率更低(7%vs.15%)。并没有观察到WHOⅢ或Ⅳ级肾脏毒性的发生。感染曲妥珠单抗联合化疗的患者，感染的总体发生率（46%vs.30%[研究4]）、NCI-CTC2-5级感染的总体发生率（22%vs.14%[研究1]）和3-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率（3.3%vs.1.4%[研究2]），高于单独化疗的患者。辅助治疗中感染发生的最常见部位有：上呼吸道、皮肤和尿道。治疗转移性乳腺癌的随机对照临床研究中，曲妥珠单抗联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于(23%vs.17%)单独化疗的患者。肺毒性乳腺癌辅助治疗乳腺癌辅助治疗的女性患者中，NCI-CTC2-5级肺部毒性的发生率(14%vs.5%[研究1])，NCI-CTC3-5级肺部毒性和自发报道的2级呼吸困难发生率(3.4%vs.1%[研究2])，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗的患者最常见的肺部毒性为呼吸困难（NCI-CTC2-5级：12%vs.4%[研究1];NCI-CTC2-5级：2.5%vs.0.1%[研究2]）。肺炎朋市浸润的发生率，曲妥珠单抗治疗的患者为0.7%，单独化疗的患者为0.3%。曲妥珠单抗治疗的患者中，3例发生致死性呼吸衰竭，其中1例表现为多脏器功能衰竭综合征。单独化疗的患者中，1例发生致死性呼吸衰竭。转移性乳腺癌接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。肺部的不良事件作为输注反应的一部分在上市后有报道。肺不良事件包括：支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见注意事项。血栓/栓塞在三项随机对照的临床研究中，两项研究发现，曲妥珠单抗联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者（3.0%vs.l.3%[研究1]和2.1%vs.0%[研究4]）。腹泻乳腺癌辅助治疗的女性患者，NCI-CTC2-5级腹泻发生率（6.2%vs.4.8%[研究1]）、NCI-CTC3-5级腹泻发生率（1.6%vs.0%[研究2]）、NCI-CTCl-4级腹泻发生率（7%vs.1%[研究3]），曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性乳腺癌患者腹泻发生率为25%。接受曲妥珠单抗联合化疗治疗的转移性乳腺癌患者腹泻的发生率增加。肾病上市后，经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗治疗开始4个月到大约18个月间。肾脏的病理表现有：膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。免疫原性对于所有治疗用蛋白质，都有发生免疫原性的可能。在903例接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者中，有1例患者通过酶链免疫吸附法(ELISA)被检测出曲妥珠单抗人抗人抗体(HAHA)，这例患者未出现过敏症状。采用乳腺癌辅助治疗研究中未收集HAHA评估样本。抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外，试验中检测到的抗体阳性率（包括中和抗体）还会受到其它因素影响，包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因，比较曲妥珠单抗抗体的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。上市后经验曲妥珠单抗批准上市后，报告了以下不良反应。由于这些不良反应是在大小不等的人群中报告的，因此无法准确估计其发生率或确定与曲妥珠单抗治疗之间的因果关联。●输注反应[见注意事项]●羊水过少[见注意事项]●肾小球病

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。

2-8°C下贮存。