白舒非

本品主要成份白消安。

本品适用于联合环磷酰胺﹐作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多，并可使某些患者的AUC>1，500Mmin。氟康唑以及5-HT3止吐剂恩丹西酮(Zofran)和格拉司琼(Kytril)可以与本品合用。苯妥因使白消安的清除率增加15%或更多，可能由于其诱导谷胱甘肽S转移酶。本品的药代动学力研究是在应用了苯妥因的患者中进行的。因此推荐剂量本品的(实际)清除率可能更低，因而不用苯妥因的患者可能暴露在更高的AUC之下。白消安通过与谷胱甘肽的结合从体内清除。在本品用药前(

 二甲乙酰胺(DMA)﹐本品配方中的溶剂﹐曾在1962年﹐被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中﹐最大耐受剂量(MTD)为14.8g/m2/d﹐连用四天。按mg/m2计算﹐推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性(表现为转氨酶SGOT升高)以及神经系统毒性(表现为幻觉)。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生﹐并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为ｏ.8mg/kg﹐每6小时一次共16次﹐而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性﹐已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。用推荐剂量方案的本品治疗﹐将在100%的患者中产生深度骨髓抑制﹐包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。不良反应的主要信息来源为本品的临床试验(n=61)﹐以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。本品的临床试验:在本品的同种异体干细胞移植临床试验中﹐所有患者均给予本品﹐每次0.8mg/kg﹐静脉滴注2小时﹐每6小时一次﹐四天内共给16次﹐联合给予环磷酰胺60mg/kg×2天。接受这一剂量的可评价患者中﹐93%在第9次给药时AUC维持在150ｏMmin以下﹐通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件﹐不论是否由该药物引起。血液系统:在推荐剂量方案下﹐本品使100%的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防性给药;造血祖细胞输注后﹐中性粒细胞数恢复至≥50ｏ个/mm3的中位时间为13天﹐每个患者的血小板输注中位次数为6﹐红细胞输注中位次数为4。报告有1例(2%)凝血酶原时间延长。胃肠道:胃肠道毒性很常见﹐通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后28天时﹐92%的患者发生轻或中度恶心﹐95%患者出现轻或中度呕吐﹐7%发生严重恶心。同种异体移植临床试验中﹐本品给药期间(移植前7天至移植前4天)的呕吐发生率为43%。26%患者发生3-4级口腔炎﹐2%患者发生3级食管炎。同种异体试验中3-4级腹泻的发生率为5%﹐轻中度腹泻的发生率为75%。轻中度便秘发生于38%的患者﹐8%患者出现肠梗阻且其中2%为重度。44%患者报告了轻中度消化不良。2%患者出现呕血。2%患者发生胰腺炎。24%患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于21%患者而轻中度见于64%患者。肝脏:同种异体干细胞移植试验中﹐高胆红素血症发生于49%的患者。移植28天内有30%患者出现3/4级高胆红素血症﹐其中的5%为威胁生命的。6名患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关﹐5名则与肝静脉闭塞症有关。SGPT升高的3/4级升高见于7%患者。15%患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12%患者发生轻中度黄疸﹐6%患者出现肝脏肿大。肝静脉闭塞症:已知肝静脉闭塞症(HVOD)是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的61名患者有5名(8%)发生HVOD﹐其中2名为致死性。移植物抗宿主病:同种异体研究中﹐移植物抗宿主病(GVHD)发生于18%的患者(11/16);3%为重度﹐15%为轻中度。有3例(5%)因GVHD而死亡。水肿:79%患者出现某种形式的水肿﹐高血容量或体重增加;所有事件均报告为轻中度。感染/发热:51%的患者经历过1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎﹐而3%患者的肺炎是威胁生命的。80%患者出现发热﹐78%为轻中度﹐3%为重度。46%患者曾有寒战。心血管系统:44%患者报告了轻中度心动过速。7名患者(11%)首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度﹐包括心律不齐(5%)、房颤(2%)、室性早搏(2%)和III度传导阻滞(2%)。轻或中度血栓形成见于33%患者﹐所有病例均与中央静脉导管有关。36%患者报告了高血压﹐其中3/4级为7%。11%患者报告了低血压﹐3%患者为3/4级。25%患者报告有轻度的血管扩张(潮红或热性红斑)。其它心血管事件还包括心肌肥大(5%)、轻度的心电图异常(2%)、3/4级左心衰竭(1名患者﹐2%)﹐中度的心包积液(2%)。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。肺:25%患者发生轻度或中度呼吸困难﹐2%发生重度呼吸困难。1名患者(2%)出现重度过度通气;另2名患者(3%)则为轻中度。分别有44%和28%的患者报告了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25%患者报告了轻度鼻出血。同种异体研究中﹐3名患者(5%)被证实发生肺泡出血﹐这3人均需机械通气支持﹐最终均死亡;另1名患者﹐经电子胸腔镜楔形活检发现非特异性肺间质纤维化﹐并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均为轻或中度﹐包括咽炎(18%)、呃逆(18%)哮喘(8%)、肺不张(2%)、胸腔积液(3%)、低氧血症(2%)、咯血(3%)和鼻窦炎(3%)。神经系统:报告最多的中枢神经系统不良事件为:失眠(84%)﹐焦虑(75%)﹐眩晕(30%)和抑郁(23%);除1名患者(1%)发生重度失眠之外﹐上述不良反应均为轻或中度。1名患者(1%)在HVOD继发的多器官功能衰竭终末期﹐出现威胁生命的大脑出血和昏迷。其他重度不良事件包括:谵妄(2%)﹐骚动不安(2%)和脑病(2%)。精神错乱的总发生率为11%﹐5%患者报告发生幻觉。同种异体研究中出现谵妄和幻觉的患者﹐其精神错乱发生在本品给药完成时。在本品同种异体临床研究中﹐困倦总发生率为7%﹐嗜睡发生率为2%。自身移植研究中﹐尽管给予了苯妥因预防﹐仍有1名患者在环磷酰胺给药时出现癫痫发作。肾:21%患者血清肌酐轻中度升高。3%患者BUN升高﹐而3/4级升高的患者达2%。7%患者有排尿困难﹐15%有少尿﹐8%出现血尿。在同种异体临床试验中﹐有4例(7%)3/4级的出血性膀胱炎。皮肤:报告有皮疹(57%)和瘙痒(28%)﹐两类事件绝大部分为轻度。15%的患者轻度脱发﹐2%为中度脱发。10%患者报告了轻度疱疹﹐8%有轻中度斑丘疹。10%患者出现大疱﹐5%出现剥脱性皮炎。红斑结节见于2%患者﹐痤疮见于7%患者﹐8%患者发生皮肤褪色。代谢:67%患者出现高血糖﹐3/4级高血糖见于15%患者。77%患者有轻中度低镁血症;轻中度低钾血症有62%﹐而重度低钾有2%;轻中度低钙为46%﹐重度低钙有3%﹐轻中度低磷有17%﹐低钠血症有2%。其他:报告的其它不良事件包括:头痛(轻中度46%﹐重度5%)、腹痛(轻中度69%﹐重度3%)、虚弱(轻中度49%﹐重度2%)、非特异性疼痛(轻中度43%﹐重度2%)、过敏反应(轻中度24%﹐重度2%)、注射部位炎症(轻中度25%)、注射部位疼痛(轻中度15%)、胸痛(轻中度26%)、背痛(轻中度23%)、肌肉痛(轻中度16%)、关节痛(轻中度13%)以及听力障碍(3%)。死亡:同种异体移植研究中﹐至移植后28天内发生2例死亡;另有6例死亡在移植后29天至移植后10ｏ天期间发生。口服白消安文献综述。通过查阅文献﹐找出四项相关随机对照研究﹐评价了同种异体骨髓移植治疗慢性髓性白血病时﹐含高剂量口服白消安的预处理方案(见“临床研究”)。下表4总结了这些试验中报道的安全性结果﹐试验人群患各种血液系统恶性疾病(急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL))。

对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

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