慢性肉芽肿病

慢性肉芽肿病(CGD)是以皮肤，肺及淋巴结广泛肉芽肿性损害为特点的遗传性粒细胞杀菌功能缺陷病，多数病人为男性。X-连锁隐性遗传;少数为常染色体隐性遗传，两性均可发病。主要缺陷是宿主吞噬细胞系统产生的过氧化氢不足，不能杀灭过氧化氢酶阳性菌，致感染广泛播散。肉芽肿是对比化脓性感染的一种反应，常有色素性类脂组织细胞浸润和包绕。临床表现以反复发生严重感染以及在反复感染的部位形成色素沉着性肉芽肿为特征。

(一)发病原因

当细菌等异物进入机体时最初的防御机制是非特异性免疫，在正常情况下吞噬细胞受到生理刺激(即吞噬作用)后,细胞内的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶复合物可将电子从NADPH转移至分子氧,从而快速地产生超氧阴离子而发生“呼吸爆发”，可是,由于CGD患儿存在着NADPH氧化酶的某些成分缺失或减少,不能有效地产生具有杀菌活性的超氧阴离子及其代谢产物,如过氧化氢，氢氧根离子和次氯酸等,从而吞噬细胞无法产生“呼吸爆发”。

1.CYBB基因 CYBB基因编码细胞色素b558的gp91phox亚基的基因，位于X染色体的短臂(Xp21.1)，包含13个外显子，p91phox的细胞外区能与血红素结合并与p22phox相互作用，细胞内亲水区包含了NAPDH结合位点，IFN-γ促进CYBB基因转录，表达于髓系统，在系膜细胞和B细胞也有低表达，CYBB基因突变引起65%的CGD，除基因转换外，其他突变包括缺失(从单个核苷酸到500个核苷酸)，插入(常为小片段插入)，单个核苷酸替换，包括拼接部位突变导致mRNA转录终止，错义突变所致单个氨基酸替换，无义突变(CpG→TG)引起CGA→TGA，导致转录过早终止，CYBB基因突变通常为杂合子。

2.CYBA基因 CYBA基因编码p22phox分子定位于16q24，包含6个外显子，其螺旋性厌水区可能定位于跨膜区，其中脯氨酸丰富区与p22phox分子结合，CYBA基因mRNA表达于所有的细胞，但p22phox蛋白质仅表达于髓系统，CYBA基因突变引起细胞色素b558的p22phox亚基无活性，包括缺失，插入，拼接部位突变和错义突变，占CGD的5%，CYBA基因突变性CGD病儿均为突变的同型合子。

3.NCF1基因 NCF1基因编码p47phox分子，定位于7q11.23包含11个外显子，9个丝氨酸磷酸化位点，一个SH3功能区和脯氨酸丰富区，IFN-γ能促进NCF1基因转录，表达于髓系统和B细胞，25%的CGD为NCF1基因突变，使p47phox缺失，主要为CT二核苷酸缺失，热点在73～74位和75～76位，也有502位点G缺失的病例，20例CGD患儿p22phoxmRNA水平正常，但不能检测到p22phox蛋白。

4.NCF2基因 NCF2基因编码p67phox分子定位于1q25，长度为40kb，包含16个外显子，一个SH3功能区，表达于髓系统和其他造血细胞，5%的CGD为NCF2基因突变，导致p67phox的缺陷，突变包括缺失(从3个核苷酸到10个核苷酸)，错义突变(233位G→A和1183位C→T替换)，无义突变(304位C→T替换)，拼接部位突变(内含子3，4，9gt→at/ac)和插入(397位A或399位G之后插入AG)。

(二)发病机制

正常粒细胞对细菌吞噬，脱颗粒产生过氧化氢，并在吞噬细菌后释放新生态氧，使碘，氯化合物氧化为游离的碘和氯，形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统，本病由于缺乏NAPDH氧化酶，不能产生过氧化氢，以至于对不能产生过氧化氢的细菌如金黄色葡萄球菌，白色念珠菌，克雷伯杆菌，E组大肠杆菌，黏质沙雷菌等的杀菌功能，但对能产生过氧化氢的链球菌，肺炎球菌仍有杀灭作用，总之，是有粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的疾病。

NAPDH氧化酶由4个亚基组成，两个亚基系细胞膜上的细胞色素b558，分别为91kD和22kD的蛋白质，称之为gp91phox和p22phox，另外两个亚基为细胞浆蛋白，分子量为47kD和67kD，称为p47phox和p67phox。

NADPH的细胞色素b558亚单位gp91phox和p22phox由gp91phox的20个氨基酸残基将二者隔离，使得NADPH氧化酶不能与其底物NADPH接触，当细胞活化时，胞浆内NADPH氧化酶成分p47phox/P67转移到细胞色素b558亚单位gp91phox和p22phox上，改变了gp91phox的构象，移除了20个氨基酸残基，使NADPH能够与gp91phox结合，并释放电子，发生氧化作用。

CYBB，CYBA，NCF2和NCF1基因突变，分别使NAPDH氧化酶的gp91phox，p22phox，p67phox和p47phox亚基缺陷，这4个组成部分任何一个缺陷都可造成NADPH，氧化酶活性缺陷，不能产生超氧化物和其他反应性氧离子，严重损害了杀伤被吞噬细胞所吞噬的微生物的能力，出现CGD的临床表现。

女性杂合子携带者可产生中等量的细胞色素b558以及超氧化物，四唑氮蓝(NBT)试验50%阳性，p47phox突变的临床表现较gp91phox和p22phox/p67phox突变为轻，发病的年龄也较晚，病儿的NAPDH氧化酶活性介于正常的5%～25%之间，少数仅为正常的2%～5%，中性粒细胞只产生微量的超氧化物及NBT试验弱阳性。

一般于幼年发病，特点是皮肤，肺和淋巴结反复发生感染，致病菌往往为过氧化氢酶产生菌，如金黄色葡萄球菌，沙雷氏菌，大肠埃希氏菌和假单胞菌，而引起化脓性淋巴腺炎，鼻炎，结膜炎，肺为和慢性皮炎，肝脓肿及骨髓炎也较常见，胃壁局限性肉芽肿可致胃窦狭窄，此外，尚可引起视网膜损害，慢性腹泻，肛周脓肿和脑脓肿等，可有皮肤肉芽肿，湿疹性皮炎，肝，脾大，在各受累器官中，可见到含有色素脂类的组织细胞形成的肉芽肿，病儿一般发育延迟。

(一)治疗

重点在预防和治疗感染。一旦发生感染，应即用广谱抗生素，以双氯西林(双氯青霉素)、头孢三代和利福平更有效。近来发现磺胺异?唑能促进患儿吞噬细胞的杀菌能力白细胞介素-α也可增强中性粒细胞杀菌力。此外输注白细胞及骨髓移植对此病有益。粒系集落刺激因子(G-Csf)可减少感染或缩短病程，终归不能长久应用。肾上腺皮质激素不宜使用，它可加重粒细胞功能缺陷。感染通常需要大量抗生素间歇或持续治疗，磺胺异恶唑也有效。应用过氧化氢生成剂如美蓝和苯二酮，疗效不大。脓肿需手术引流。过去认为CGD预后较差，但有些病人健康良好，并存活至青壮年。严重病例可予骨髓移植。 　　

(二)预后 　　

病程一般5～7年，女性预后好。近30年来，CGD患者的生活质量得到很大提高，但严重的细菌感染和真菌感染依旧是CGD患者的主要问题。

1.避免近亲结婚，有家族史的孕妇，可早期给予干预，建议做产前检查。

2.加强护理和营养 以提高患者的抵抗力和免疫力。

3.预防感染 应注意隔离，尽量减少与病原体的接触。

根据婴幼儿反复发生皮肤，脏器化脓性感染，伴肝脾肿大者，粒细胞增多，NBT功能降低，即可确诊。

髓细胞cDNA或基因组DNA进行分子遗传学分析可协助诊断及分型，并可确定突变部位，可从胎儿绒毛膜或羊水细胞提取DNA做产前诊断，如缺乏上述手段可用.四唑氮蓝试验和取胎盘血分析。

鉴别诊断

主要与反复感染者伴肝脾肿大者相鉴别，应做四唑氮蓝实验筛查白细胞功能，同时应与下述疾病鉴别：

1.G-6-PD缺乏症 患者白细胞G-6-PD活性也降低，一般为正常的80%左右，这种病人容易发生溶血性贫血及反复感染，由于酶的缺乏，白细胞中测不到单磷酸己糖旁路的代谢活动，它不能为亚甲蓝纠正，以此和CGD区别。

2.白细胞谷胱甘肽过氧化酶缺乏症病情较CGD轻，家族中无杂合子患者。

3.家族脂色素组织细胞增生症 起病晚,仅女性发病，其粒细胞缺陷与CGD相似。

4.阑尾周围的慢性肉芽肿应注意与升结肠癌相鉴别：位于腹膜后的阑尾,由于长期的阑尾慢性炎症，阑尾渗出，腹膜后组织包裹，反复的渗出包裹而逐渐增大，吸收的过程中形成了阑尾周围慢性肉芽肿，从外观上，质地上,肉眼很难与恶性肿瘤相区别，但回顾发热，右下腹疼痛及腹泻等病史，均符合阑尾周围慢性肉芽肿之临床表现。

本病长见的并发症：

1.反复发生感染 如肺炎，脓胸，肺脓肿，肠炎和结肠炎，可至肛瘘，常见于肝脏，脾脏，肺及骨骼发生脓肿，发生脑的曲霉脓肿，食管，小肠和输尿管可发生阻塞。

2.鼻炎;

3.胃窦狭窄;

3.慢性腹泻;

4.病儿发育延迟，常致身材矮小，并发红斑狼疮，幼年型类风湿性关节炎等。