继发性甲状旁腺功能亢进症

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT，简称继发性甲旁亢)，是指在慢性肾功能不全，肠吸收不良综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗以及妊娠，哺乳等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的PTH，以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床综合征。伴有不同程度的甲状旁腺增生，但并非甲状旁腺本身疾病所致。

(一)发病原因

1.维生素D伴钙缺乏造成的低血钙

(1)钙摄入不足或妊娠，哺乳期钙需要量增多。

(2)胃切除术后，脂肪泻，肠吸收不良综合征以及影响消化液分泌的肝，胆，胰慢性疾患，均可引起钙吸收不良。

(3)慢性肝病或长期服用抗癫痫药物造成肝内25-羟化酶活性不足，导致体内维生素D活化障碍，肠钙吸收减少。

(4)长期服用缓泻药或消胆胺造成肠钙丢失，苯巴比妥可以阻碍维生素D的活化，均能诱发低血钙。

2.慢性肾脏疾病，慢性肾功能不全所致的1，25二羟维生素D3缺乏

(1)慢性肾功能不全：肾脏排磷减少，导致磷酸盐潴留，高磷酸盐血症引起血钙降低;同时由于肾1α-羟化酶缺乏造成肠钙吸收不足，导致低血钙;在肾透析过程中补钙不足，同样造成低血钙。

(2)肾小管性酸中毒(如Fanconi综合征)：尿中排出大量磷酸盐，致骨质中羟磷灰石含量不足，骨的钙库亏损，导致低血钙，间接刺激甲状旁腺，导致继发性甲旁亢。

(3)自身免疫性肾小管受损：许多自身免疫性疾病均可导致肾小管受损，活性维生素D缺乏，导致肠钙吸收障碍和骨矿化不良，诱发继发性甲旁亢。

3.假性甲状旁腺功能亢进症 假性甲状旁腺功能亢进症是异位性内分泌综合征的一种，甲状旁腺外的器官，尤其是肺，肾，肝及胰腺等组织的恶性肿瘤分泌一种或几种不同的升血钙活性物质(如PTHrP)，引发高血钙，低血磷和骨病变。

4.三发性甲状旁腺功能亢进症 对病理因素的刺激反应过度，继发性甲旁亢时间过长，甲状旁腺由代偿性功能亢进发展成自主性功能亢进，形成的腺瘤分泌过多的PTH。

5.其他内分泌疾病 各种原因所致的皮质醇增多症，降钙素分泌过多，均能引起继发性甲旁亢;绝经后骨质疏松症妇女机体内维生素D活化及肠钙吸收能力减弱，或由于肾脏清除PTH的速度减慢，导致血浆PTH升高。

6.严重低血镁和锂盐治疗，均可诱发继发性甲状旁腺功能亢进。

(二)发病机制

1.慢性肾衰竭 在慢性肾衰竭的病人和实验性肾功能衰竭的动物中，均可测得无生物活性PTH35～84的羧基端片断(iPTH)及生物活性完整的PTH增高，甲状旁腺增生，其发病机制是由于：①慢性肾衰竭所致的低钙血症及高磷酸盐血症，引起甲状旁腺的代偿性增生及高分泌状态，当肾小球滤过率降至25ml/min时，肾排磷降低，血磷酸盐潴留，遂导致细胞外液中的离子钙降低，血中总钙降低，②高血磷还可直接抑制肾1α-羟化酶，加之肾组织本身的破坏，遂使肾1，25-(OH)2D3的生成障碍，致使肠钙吸收减少，血钙降低，③1，25-(0H)2D3减少又可使骨对PTH发生不同程度的抵抗，甲状旁腺因之代偿性分泌增高，④肾衰竭时不仅PTH及其降解片断(尤其是PTH35～84的羧基端片断)的半衰期大大延长，而且儿茶酚胺及维生素A的清除率亦降低;儿茶酚胺及维生素A均有促使PTH释放的作用，⑤对肾衰竭用低钙及低镁透析液作透析治疗时，更易加重低血钙及对PTH的抵抗及由此而继发的甲旁亢。

2.三发性甲旁亢(tertiary hyperthyroidism) 长期的低血钙(最多见于慢性肾功能不全，偶见于软骨病)可引起继发性甲状旁腺功能亢进，使血钙正常或超过正常水平，而又不能反馈抑制甲状旁腺的自主性分泌时，称为三发性甲旁亢，患者常有严重的肾性骨营养不良。

3.维生素D缺乏或抵抗 维生素D缺乏或其羟化活性产物的形成发生障碍(后者如肝脏病或使用抗痉挛药时)，假性维生素D缺乏症(又称遗传性1α-羟化酶缺陷症或遗传性维生素D依赖性佝偻病)，肾性骨营养不良等，均可因肠钙吸收障碍导致低钙血症而引起继发性甲旁亢。

家族性抗维生素D性佝偻病(又称磷酸盐性多尿症)时，多数病人因为缺磷而非缺钙，虽可引起佝偻病，但罕见低血钙及继发性甲旁亢，仅于磷酸盐治疗后可能出现低血钙而继发甲旁亢;然本病部分患者因兼有1，25-(OH)2D3生成障碍，可发生继发性甲旁亢。

范可尼(Fanconi)综合征为又一类肾重吸收磷障碍引起的软骨病，但本病同时有糖，“全”氨基酸重吸收障碍及高尿钙，少数重症患者可引起低血钙及继发性甲旁亢;还有一种伴胱氨酸储积症(cystinosis)的Lignac-Fanconi综合征，由于胱氨酸储积于多个脏器，尤其是肾脏，易引起肾衰竭而继发甲旁亢。

4.肾小管性酸中毒 本病有碱丢失，伴排钙增多而引起低血钙，而继发甲旁亢症后，血钙可恢复正常。

5.吸收不良综合征 本病有维生素D，钙，镁等全面的吸收障碍，可因血钙及血镁降低而继发甲旁亢症。

CRF所致的继发性甲状旁腺功能亢进主要临床表现有：

1.骨骼症状 骨骼疼痛呈自发性或在加压后促发，骨痛多见于脊柱，髋，膝等负重关节，且在活动时加重，疼痛呈发作性或持续性，还可伴病理性骨折和骨畸形，此与PTH促进骨质溶解，破骨细胞增多，骨细胞骨质分解亢进，骨皮质变薄，全身骨骼普遍脱钙有关，骨折多见于肋骨，脊柱等部位，骨折为自发性或轻微外力所致;关节畸形可见脊柱侧凸，胸廓变形，儿童可出现骨生长延迟，骨骺脱离和股骨变形;PTH是甲旁亢骨病的重要决定因素，其升高程度与甲旁亢骨病严重程度相一致。

2.神经毒性和神经肌肉症状 PTH的神经毒性作用，可引起精神失常，脑电图紊乱和周围神经病变，也可出现近端肌力减退和肌萎缩，四肢近端肌力进行性下降，影响上肢抬举和走路。

3.与PTH过高，血钙过高或转移性钙化有关的其他症状 不同程度的皮肤瘙痒与皮肤内钙沉着，PTH过剩引起软组织，血管钙化，导致缺血性坏死，出现皮肤缺血性溃疡和肌肉坏死，多发生于指趾尖端，异位性钙化发生钙化的部位有眼角膜，关节周围，血管等，有的可表现为关节痛，假性痛风综合征，偶见缺血性肌痛。

(一)治疗

本病的治疗首先应在确定何种类型PTH增高明显，然后采取综合治疗措施，控制其在血中积聚，从而减轻尿毒症的症状，防止肾性骨病的发生。具体治疗方法如下：

1.减少磷的潴留 减少磷的潴留和控制高磷血症，是治疗CRF时2-HPT的重要组成部分。可以通过减少饮食中磷的摄入，使用磷结合剂，加强透析，抑制PTH介导的骨吸收等来实现之。

(1)饮食：正常成人每天饮食中磷的摄入为1.0～0.8g，CRF者应控制在600～700mg以下。可以通过控制蛋白质的摄入而减少磷摄入，给乳类制剂，CRF保守治疗者每天给蛋白质0.5～0.6g/kg，血透者1g/kg，腹透者1.5～2.0g/kg，不要给含镁的饮食和药物，以免血镁过高而促发软组织钙化。

(2)磷结合剂的使用：可供使用的磷结合剂有液体、片剂和胶囊。常用的有氢氧化铝凝胶、胶囊，还有硫糖铝、碳酸钙等，以液体效果佳，不良反应少。使用时应避免血磷过低，以免加重肾性骨病或产生软骨病。应注意在CRF时应用铝制剂易发生铝中毒，引起大脑病变和加重贫血，因此服用铝制剂者应定期检测血铝。为了减少铝积聚所致的毒性，血磷降至正常后改用碳酸钙。碱性钙盐特别是碳酸钙，可以代替铝制剂、乳酸钙和枸橼酸钙;氯化钙由于其有酸化作用，一般不宜使用。

2.补充钙剂 CRF时长期补充钙剂，不仅可以提高血钙浓度，而且还可降低血清碱性磷酸酶和PTH水平，减少骨质的吸收和骨折的发生。但应注意在高磷血症时，口服大量的钙盐可产生较多的磷酸钙，导致软组织钙化的危险。应在血磷低于1.78mmol/L(5.5mg/dl)时补钙为宜。碳酸钙价廉、无味，易于耐受，并能结合肠道磷由粪中排出，还能纠正酸中毒，宜首选应用。小量多次给予钙剂有利于最大限度地促使钙的吸收。

3.1，25-(OH)2D3的使用 CRF时存在不同程度的1，25-(OH)2D3的不足，使用1，25-(OH)2D3对严重的继发性甲旁亢有效。其有效剂量为0.25～1µg/d，应用有效剂量的1，25-(OH)2D3后，肌无力和骨痛等临床症状得以明显改善，血钙升高，继而碱性磷酸酶和PTH降低，骨质吸收减少。不良反应为高血钙、高血磷，应用时密切监测钙、磷血浓度，若发生高血钙和高血磷时应暂停治疗。近年来人们推崇口服1，25-(OH)2D3或1α-(OH)D3(0.25～0.5µg/d)的主要原因是该药能提高肠钙的吸收，而且由于1，25-(OH)2D3与PTH之间存在反馈调节关系，PTH可激活1α-羟化酶，促使1，25-(OH) 2D3的形成，而1，25-(OH) 2D则可反馈抑制PTH的合成和分泌。新近还发现，其人工合成的同类物22-氧-1，25-(OH) 2D3也能明显地降低实验性肾功能衰竭的大鼠发生继发性甲旁亢时PTH的mRNA水平，又无引起高钙血症之虞，可望成为治疗继发性甲旁亢的又一有前途的药物。

4.透析疗法 透析疗法不仅可以使血中尿素氮、肌酐降低，还可纠正血中钙磷变化，透析液中适宜的钙浓度，可以提高血钙，抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期应用，否则可引起磷缺乏，产生软骨病和精神失常。应用透析性能较好聚丙烯透析膜，还能清除未能很好降解的PTH产物。CAPD也是治疗高磷血症的好方法。

5.外科疗法 外科疗法主要是甲状旁腺切除术，只适用于内科治疗无效，而不能控制的严重的2-HPT患者。其指征有：

(1)持续发展的高钙血症，减少钙摄取量无效。

(2)充分透析情况下持续存在骨、关节痛，顽固的皮肤瘙痒和坏死性溃疡。

(3)PTH持续升高，不能被1，25-(0H)2D3所抑制，碱性磷酸酶持续增高。

(4)重度广泛性骨外钙化和弥漫性动脉钙化。

(5)纤维性骨炎保守治疗效果不佳。

(6)影像学发现甲状旁腺肿大。

6.手术方式

(1)甲状旁腺全摘除术：术后发生永久性甲状旁腺功能低下和低钙血症，给治疗带来困难。

(2)甲状旁腺次全摘除术：传统的方法切除3只甲状旁腺，至多切除第4只的一半，但有时因发生血供障碍而致留存的甲状旁腺组织坏死，可引起持续性低血钙;但如继续透析治疗时，还会刺激甲状旁腺增生，再发的可能性大。

(3)甲状旁腺全摘除和前臂自家移植术：将甲状旁腺全摘出，同时将腺体的一部分在前臂内行自家移植，对治疗CRF继发严重甲旁亢效果良好。其余的腺体组织冰冻保存，万一自家移植组织未能存活出现甲状旁腺功能低下时备用。

(二)预后

继发性甲状旁腺功能亢进症的预后决定于原发病因的性质、病情经过、治疗情况和恢复状况。

积极治疗原发病：

1. 老年维生素 缺乏患者行日光浴治疗，最适于卧床不起的患者；

2. 饮食因素引起的患者增加食物中维生素 和钙质的摄入；

3. 妊娠及哺乳妇女以增加钙摄入为主，尽可能在食品中补充；

4. 癫痫药引起者停药即可，如不能停用，仅加用小剂量维生素 和钙剂即可奏效；

5. 胃大部切除者只需一次肌注30万单位维生素即可；

6. 消化道维生素吸收不良者除病因治疗外，每2-3天使用一次维生素；

7. 肾小管酸中毒时，用枸橼酸钙或碳酸氢纳纠正酸中毒，必要时补充钾及使用保钾利尿药。

诊断

常见CRF所致的继发性甲状旁腺功能亢进，依靠相应的症状和体征以及实验室检查结果可做出临床诊断。

1.有引起低钙血症的原发疾病所致的症状，如慢性肾衰竭，肾性骨营养不良症或软骨病的综合征及其实验室异常。

2.有低钙血症的症状和体征，如肢体麻木，搐搦，四肢近端肌力进行性下降，等。

3.严重患者可有原发性甲旁亢的症状，如近端肌无力，骨痛，骨病(可有纤维性骨炎，骨软化症，骨硬化及骨质疏松)，唯骨囊肿少见，据研究，肾性骨营养不良早期的骨病，多以PTH过多所致的骨炎及骨质疏松为主，后期因1，25-(OH)2D3生成障碍，而以软骨病为多见，也可见到骨硬化，近年来由于慢性肾功能衰竭患者用透析疗法使寿命延长，肾性骨病的发生率大大增多且呈进行性加剧，还可能与血液透析使用肝素及动静脉分流去除了血中骨生长因子有关，此外，继发性甲旁亢时，还可出现与肾钙漏有关的亚型尿路结石，此类患者常伴有轻度的低血磷及尿中cAMP增高，部分继发性甲旁亢也可有轻度的代谢性酸中毒。

4.血生化检查血钙浓度降低，血磷升高，血碱性磷酸酶异常改变，血1，25-(OH)2D3下降，血中三种形式的PTH均升高，影像学检查如能发现肿大的甲状旁腺，可以确定2-HPT的诊断。

鉴别诊断

本病主要是原发性，继发性和三发性甲状旁腺功能亢进相鉴别，原发性和继发性甲状旁腺功能亢进均能致肾小管性酸中毒，其发生可能是PTH直接作用于肾小管，使碳酸氢盐重吸收减少，磷酸盐缺乏也抑制了碳酸氢盐的重吸收，甲状旁腺功能亢进的高钙尿症损伤肾小管，可发生远端和近端肾小管性酸中毒，而未经治疗的肾小管性酸中毒由于尿钙排出过多，低钙常使PTH增高，此时虽有肾小管性酸中毒和PTH升高，但早期的低血钙可资鉴别，近端肾小管重吸收氨基酸的功能受PTH调节，当PTH增多时氨基酸的重吸收减少，因此甲状旁腺功能亢进常有氨基酸尿，原发性，继发性和三发性甲状旁腺功能亢进鉴别。

主要有病理性骨折和骨畸形，近端肌力减退和肌萎缩，皮肤缺血性溃疡和肌肉坏死等。