小儿重症肌无力

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经肌肉接头间递质传递功能障碍的慢性病。目前已经明确，重症肌无力的发病是对突触后乙酰胆碱(Ach)受体的自身免疫所致，重症肌无力是一种神经-肌肉接头(突触)间传递功能障碍的自身免疫性疾病。主要累及横纹肌的神经-肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR)，全身其他部位和组织也可受累，其特征是受累的横纹肌肌力低下，易疲劳，短期内反复收缩后肌力迅速降低，休息后症状有所减轻，对胆碱酯酶药物治疗有效。

小儿重症肌无力包括3种综合征即新生儿MG，先天性MG、儿童MG，其中新生儿及儿童MG是一种神经-肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病，90%成人烟碱型乙酰胆碱受体抗体(nAChRab)阳性，儿科病例nAChRab多为阴性。

(一)发病原因

20世纪70年代由于烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)能够从电鱼放电器官中得到并纯化，可成功地产生实验性MG的模型，以及同位数标记的蛇毒α-神经毒素放射免疫分析的应用，MG的发病机制研究已经取得突破性的进展。

1.重症肌无力是横纹肌突触后膜nAChR自身免疫性疾病 神经肌肉接头是通过接受乙酰胆碱(ACh)及烟碱等兴奋性递质传递与肌膜受体结合，导致离子通道开放，Na 内流，肌膜去极化，产生终板电位，肌丝滑行，因而引起肌肉收缩，已知nChR是造成MG自体免疫应答高度特异性的抗原，nAChR位于神经肌肉接头部的突触后膜中，实验证明MG患者胸腺上皮细胞内含肌原纤维，与骨骼肌存在共同抗原(nAChR)，该抗原致敏T细胞，产生抗nAChR的抗体(nAChRab)，该抗体对骨骼肌nAchR产生交差免疫应答，使受体被阻滞;并加速AChR的降解，通过激活补体，使肌膜受到损害，电镜检查显示突触后膜IgG和C3沉积，用辣根酶标记蛇毒神经毒素电镜检测运动终板超微结构显示：MG病理损害的特征是骨骼肌突触后膜皱襞表面面积减少，nAChR活性降低，因此出现肌无力症状。

2.重症肌无力是T细胞依赖的自身免疫疾病 体液免疫大量研究资料阐明nAchR作为MG的靶子遭到损害，是由nAChRab介导的;而nAChRab对nAChR免疫应答是T细胞依赖性的，T细胞在MG自身免疫应答中起着关键作用，nAChRab的产生必须有nAChR特异性CD4 T细胞的参与，nAChR特异CD4 T细胞先通过其受体(TCR)对nAChR特异性位点的识别，然后由T辅助细胞(Th)将nAchR主要免疫原区特异性抗体提供给B细胞，促使B细胞分泌高致病性的nAChRab，Th细胞通过分泌细胞因子来实现对nAChRab分泌的调节。

3.遗传基因和病毒感染 众所周知，重症肌无力是自身免疫应答异常，但启动自身免疫的病因尚未完全弄清，目前认为MG发病与人类白血病抗原(HLA)有关，其相关性与人种，地域有关，且存在性别差异，HLA-Ⅱ类抗原(包括D区的DP，DQ，DR等基因产物)在发生自体免疫过程中起重要作用，DQ比DR等位基因对自体免疫疾病更具敏感性，采用PCR-RFLP技术检测发现我国非胸腺瘤MG与HLA-DQA1*0301基因显著相关，此外还发现DQB1*0303，DPDL*1910基因相关显著，说明MG发病与多基因遗传有关。

MG的发病除了与遗传基因有关外，还包括外在环境影响，如本病常因病毒感染而诱发或使病情加重。

胸腺为免疫中枢，不论是胸腺淋巴细胞(特别是T细胞)，还是上皮细胞(特别是肌样细胞，含有nAchR特异性抗原)，遭到免疫攻击，打破免疫耐受性，引起针对nAchR的自身免疫应答，因此使MG发病。

(二)发病机制

1.发病机制 重症肌无力是累及神经-肌肉接头处突触后膜的乙酰胆碱受体(AChR)，而导致神经-肌肉传导障碍的自身免疫性疾病，有资料证实患儿血清中乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)滴度与临床病情有明显关系，当新生儿病例在刚出生时，体内的乙酰胆碱受体抗体水平较高，病情也较重，随着抗体滴度的降低病情也开始减轻，用血浆交换法治疗重症肌无力过程中，随着血中抗体水平的降低，病情也随之好转，研究还证明乙酰胆碱受体抗体是通过神经-肌肉接头处的突触后膜上的乙酰胆碱受体而起作用的，乙酰胆碱受体抗体与乙酰胆碱(ACh)共同争夺结合部位(AChR)，通过空间干扰和妨碍作用，抑制了ACh与受体的结合，或直接通过抗体介导的细胞毒作用，破坏AChR;也可能通过激活补体，破坏突触后膜，减少有效受体的数量或者使受体功能发生障碍，使神经冲动无法传递，从而产生肌力低下和易疲劳等症状。

2.病理改变 肌肉形态一般正常，严重病可以有失用性肌萎缩，也有作者认为，半数的重症肌无力病人，特别是病程较长者，可能出现失神经营养性肌萎缩，病理特点与前角细胞病变引起的肌肉病变相似，70%～80%的病人伴有胸腺异常，大多表现为淋巴性胸腺增生过度，虽然在所重症肌无力患者中，10%伴胸腺瘤，但在儿童病例，这种病变极其少见，尸解病例的半数合并心肌异常，87%的重症肌无力病人血清乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)阳性，反复注射从病人血提取的IgG能引起重症肌无力的电生理改变，多数作者认为，本病可能是由于在某些因素(如病毒感染)的影响下，出现了对胸腺内Ach R的免疫反应，继而出现对神经肌肉接头Ach R的交叉免疫反应。

少年型重症肌无力与成人型相似，系由于体液及细胞因素对终板Ach R蛋白的免疫损害，新生儿重症肌无力则与母体IgG透过胎盘转移至胎儿体内有关，研究表明肌无力的严重程度和类型与AchRAb滴度密切相关。

小儿重症肌无力一般分为3型：

1.新生儿一过性重症肌无力(transient neonatal myasthenia gravis) 是发生于患重症肌无力的母亲所生的新生儿的一过性肌无力，仅见于母亲患MG所生的新生儿，发生率为该类母亲所生新生儿的1/7，患儿出生后数小时至3天内出现肌无力，均出现球部肌肉麻痹，表现哭声低弱，吸吮，吞咽及呼吸困难，面肌无力，主动运动可减少，半数患婴全身性肌张力低下，拥抱反射及深反射减弱或消失，通常无眼外肌麻痹，其症状与母亲患病的时间及妊娠期治疗与否无关，易于为胆碱酯酶抑制剂所缓解，但多数病例症状不著，可自行缓解，持续时间一般不超过5周，一般半个月后病情可缓解，患儿血中nAchR-Ab可增高，重症者也可以死于呼吸衰竭。

2.先天性肌无力综合征(congnital myasthenia syndrome) 是指非重症肌无力母亲所生婴儿发生的重症肌无力，本病与常染色体遗传有关，同胞也常患此病，多数病例胎动即弱，出生后以对称，持续存在，不完全眼外肌无力和上睑下垂为特点，血清中无nAchR-Ab，病程一般较长，少数患儿可自行缓解，新生儿期主要表现为哭声低弱，喂养困难，本型初发时症状较轻，诊断常比较困难，少数病例可自然缓解，但多数常持续时间长，症状不重而对胆碱酯酶抑制剂的反应很差。

3.少年时重症肌无力(juvenile myasthenia gravis) 为后天获得性肌无力，是小儿重症肌无力中最常见的一型，发病年龄为2～20岁，多数于10岁以前发病，女∶男为2～6∶1，发病可以为隐匿性，也可以急性起病，常为急性发热性疾病所诱发，可以查到血清中nAchR-Ab，国外病例大多在10岁以后发病，以全身型为主，而国内资料与香港及日本报道发病多在幼儿时期(2～3岁)，眼肌型为主，此为儿童MG最常见的类型，现重点叙述如下。

(1)临床特点：本病起病隐袭，也有急起爆发者，首先受累者常常为脑神经支配的肌肉，最常见者为上睑下垂，少数以球部肌肉无力或四肢躯干肌肉无力为首发症状，肌无力的症状及体征均为晨轻暮重，亦可多变，后期可处于不全瘫痪状态，肌无力活动后加重，休息后减轻，一般无肌萎缩，无肌束颤动，腱反射正常或减弱，无感觉障碍，个别病例以急性暴发型肌无力起病，多见于2～10岁小儿，既往无肌无力病史，以呼吸衰竭为首发表现，在24h之内出现急性延髓性麻痹，应注意与脊髓灰质炎及暴发性脑神经型吉兰-巴雷综合征鉴别。

眼外肌最常受累，常为早期症状，亦可局限于眼肌，睁眼无力，上睑下垂多为双侧，也可为单侧，眼外肌无力时眼球运动受限，常伴斜视和复视，甚或眼球固定不动，眼内肌一般不受影响，瞳孔反射多正常，称为眼肌型重症肌无力。

球部肌肉受累时面肌，舌肌，咀嚼肌及咽喉肌亦易受累，软腭肌无力，发音呈鼻音，谈话片刻后音调低沉或声嘶，常表现为吞咽及发音困难，饮水呛咳，咀嚼无力，舌运动不自如，无肌束颤动，面部表情呆板，额纹及鼻唇沟变浅，口角下垂，颈部无力等，或因发生急性呼吸功能不全而猝死。

颈肌，躯干，四肢肌无力时易疲劳，严重时呼吸肌受累，尤其以肢体近端无力明显，表现抬头困难，用手托头，胸闷气短，洗脸，穿衣乏累，行走困难，不能久行，有的只表现两下肢无力，腱反射存在，无感觉障碍，称全身型重症肌无力。

本病主要累及骨骼肌，也可有心肌损害，但多无明显主诉，而文献报道MG患者尸检25%～50%有心肌损害，重症肌无力伴有其他疾病，如胸腺瘤，其次为甲状腺功能亢进，并少数伴类风湿关节炎，多发性肌炎，红斑狼疮，自身溶血性贫血等。

半数病人在病程早期经历过1次以上的缓解期，精神创伤，全身感染，电解质紊乱，内分泌失调及过度劳累等可使症状加重。

(2)MG分型：为标明MG肌无力分布部位，程度及病程，一般还采用Ossernen改良法分为以下类型：

Ⅰ型(眼肌型)：病变仅眼外肌受累，临床多见，更多见于儿童。

Ⅱ型(全身型)：ⅡA型表现眼，面和肢体肌无力;ⅡB型全身无力并有咽喉肌无力，又称延髓性麻痹型。

Ⅲ型(爆发型)：突发全身无力，极易发生肌无力危象。

Ⅳ型(迁缓型)：病程反复2年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。

Ⅴ型(肌萎缩型)：少数病人有肌萎缩。

本病病程迁延，其间可缓解，复发，或恶化，感冒，腹泻，激动，疲劳，月经，分娩或手术等常使病情加重，甚至出现危象，危及生命。

(3)MG危象：是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌(包括膈肌，肋间肌)及咽喉肌严重无力，导致呼吸困难，多在重型基础上诱发，感染是危象发生的最常见的诱发因素，伴有胸腺瘤者易发生危象，危象可分为3种：

①肌无力危象：为疾病本身肌无力加重所致，此时胆碱酯酶抑制剂往往剂量不足，加大药量或静脉注射腾喜龙(依酚氯铵)后肌力好转，常由感冒诱发，也可发生于应用神经-肌肉阻滞作用的药剂(如链霉素)，大剂量皮质类固醇，胸腺放射治疗或手术后。

②胆碱能危象：是由于胆碱酯酶抑制剂过量，使ACh免于水解，在突触积聚过多，表现胆碱能毒性反应：肌无力加重，肌束颤动(烟碱样反应，终板膜过度除极化);瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2mm)，出汗，唾液增多(毒素碱样反应)：头痛，精神紧张(中枢神经反应)，注射腾喜龙(依酚氯铵)无力症状不见好转，反而加重。

③反拗性危象：对胆碱酯酶抑制剂暂时失效，加大药量无济于事，儿科无此危象的报道。

(一)治疗　　

1.抗胆碱酯酶药 常用药物包括溴新斯的明(neostigmine)、嗅吡斯的明(pyridostigmine)等。主要作用为抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的降解，从而提高突触间隙中乙酰胆碱的浓度，起到治疗作用。溴吡斯的明作用时间持续4～6h，副作用较小，常为首选药物。剂量依病人年龄及对药物的反应而定。开始治疗时应用小剂量，达到满意疗效后即应维持，最好在药物效应尚未消失前给予下一次药物，以免发生肌无力危象。用药期间要注意胆碱能副作用，以免过量出现胆碱能危象。一般用药剂量为：嗅吡斯的明，婴幼儿每次5～10mg，年长儿每次15～30mg，2～4次/d;新斯的明口服剂量为嗅吡斯的明的1/4(一般剂量为7.5～15mg/d)。　　

总之，胆碱酯酶抑制剂作为一种有效的对症、辅助治疗药物，不宜长期单独应用。用药因人、因时而异，从小剂量开始给药，逐步加量，以能够维持患者进食和起居活动为宜。长期依赖，滥用胆碱酯酶抑制剂，有碍AchR修复，须避免此类药物的弊端。　　辅助药物如氯化钾、麻黄碱等可加强新斯的明的作用。忌用对神经-肌肉传递阻止的药物，如各种氨基糖苷类的抗生素、奎宁、奎尼丁、普鲁卡因胺、普萘洛尔(心得安)、氯丙嗪以及各种肌肉松弛药。　　

2.免疫抑制药 肾上腺皮质激素可抑制机体的自身免疫反应，恢复Ach R的正常功能而起到治疗作用。既往认为肾上腺皮质激素适用于：

①严重的全身性重症肌无力;②虽为眼肌型但对抗胆碱酯酶药反应差;

③胸腺切除术后而疗效不佳或症状恶化等。近年来多数作者主张对几乎所有重症肌无力患者采用激素疗法。　　

(1)皮质类固醇：为最常用的免疫治疗药物，无论是眼肌型还是全身型都可选用，剂量一般为泼尼松1～2mg/(kg·d)，采用剂量渐加或渐减法。获稳定疗效后或出现明显副作用时逐渐减量维持治疗，总疗程约需2年以上，停药要缓慢。病初使用甲泼尼龙冲击疗法，儿童20mg/(kg·d)，静脉滴注，连用3～5天，起效快，适用重症或危象患者，用药方便，甚至可取代血浆交换疗法。但有一过性高血糖，高血压，继发感染及胃出血等不良反应，值得重视。病情缓解后逐渐减量改为泼尼松小剂量，隔天晨服，维持至少1年以上。大剂量类固醇可使病情加重多发生在用药1周内，可促发危象。发生机制是直接阻抑AChR离子通道。因此应做好呼吸抢救准备。　　

(2)其他免疫抑制药：可选用环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素，对难治病例、发生危象病例、胸腺切除术后疗效不佳者有效。需注意血象和肝、肾功能的变化。　　

3.胸腺切除 胸腺切除仍然是MG的基本疗法。适应于激素治疗1年以上停药后症状复发者，或激素治疗无明显疗效者。于疾病的最初数年手术效果较好，甚至可获痊愈。手术后继续用泼尼松1年。适用于：　　

(1)全身型MG：药物疗效不佳，宜尽早手术。发病3～5年内中年女性患者手术疗效甚佳。　　

(2)伴有胸腺瘤的各型MG患者：疗效虽较差，应尽可能手术切除病灶。　　

(3)儿童眼肌型患者：手术虽有效，是否值得手术仍有争议。做好围术期的处理，防治危象，是降低病死率的关键。　　

4.血浆置换及其他疗法 血浆置换能迅速清除血浆中AChRab及免疫复合物等，有助于病情缓解，用于抢救危象，可使症状迅速缓解，但作用短暂，必须接上后续治疗。其治疗方法包括加用氯化钾或麻黄素(麻黄碱)等。由于价格昂贵，目前尚未推广应用。　　

5.人血丙种球蛋白 用大剂量人血丙种球蛋白，0.4g/(kg·d)，静脉滴注，连用5天。治疗病情严重全身型MG患者，迅速扭转危象，或用于手术前准备，安全有效。用后需及时加用其他治疗。　　

6.避免应用加重肌无力的药物 包括新霉素、链霉素、卡那霉素、多黏菌素B、林可霉素(洁霉素)、奎宁、奎尼丁、普萘洛尔(心得安)、苯妥英钠等。　　

7.肌无力危象及胆碱能危象的治疗 儿科病例危象发生率2.2%，病死率0.8%。一旦发生危象，呼吸肌瘫痪，要特别注意保证呼吸道通畅。应立即进行气管插管或气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸，同时明确何种危象，进行对症处理。在危象处理过程中保持气道护理的无菌操作、雾化吸入、保持呼吸道通畅、防止肺部感染及肺不张等并发症是抢救成功的关键。　　

发生肌无力危象时应用足量抗胆碱酯酶药物。胆碱能危象时则要停用抗胆碱酯酶药，可给予阿托品对抗其毒蕈碱样作用。　　

8.放射治疗 至今胸腺放射治疗还是对MG一种确实有效的治疗方法。被称做是“非手术的手术治疗”。适用于：　　

(1)MG药物疗效不明显者，最好于发病2～3年内及早放射治疗。　　

(2)巨大或多个胸腺瘤，无法手术或作为术前准备治疗。　　

(3)恶性肿瘤术后追加放射治疗。　　

(二)预后　　

本病的预后，一些病例在发病后数月或数年后自行缓解;一些儿童期病例可持续到成人时期。眼肌型在青春前发病者预后较青春后发病者好，单纯眼肌型约1/4患儿在最初2年内可有1次自然缓解。但以眼部症状起病者，约80%可逐渐累及其他肌群，只有20%患儿仅仅累及眼肌。多数病例经免疫抑制药、胸腺切除及胸腺放疗等治疗可能得以治愈。　　

重症肌无力患儿最初几年的病死率为5%～7%，死于重症肌无力本身者，多数病程在5年以内;死于继发感染者，多见于病程5～10年的患儿;死于呼吸功能衰竭者，常见于病程10年以上患儿。

本症病因尚未完全阐明，可能与病毒感染影响有关，应予积极预防。

诊断

典型病例诊断不难，对于表现不典型者诊断主要依据实验室和辅助检查。

1.确定是否重症肌无力 主要根据病史，典型的临床特点即受累骨骼肌活动后疲劳无力，眼部受累最常见，经休息或用胆碱酯酶抑制剂可以缓解，此外可进一步进行下列之一检查确诊。

(1)疲劳实验(Jolly实验)：令患者做受累肌群的持续运动(或收缩)，如睁闭眼睑，眼球向上凝视，持续吸气，咀嚼或双臂侧平举等动作，常在持续数十秒钟后迅速出现眼睑外翻，复视明显，咀嚼无力或两臂下垂等症状，此等反应即为肌疲劳现象。

(2)抗胆碱酯酶实验：疲劳实验改善不明显者可肌注甲基硫酸新斯的明或腾喜龙实验。

(3)神经重复频率刺激实验和单纤维肌电图检查。

(4)血清nAChRab的检测：该检测是MG诊断重要的参考依据，若阳性者有助于诊断，阴性者不能排除MG，眼肌型，儿童MG病例nAChRab多阴性。

(5)肌肉活体组织检查：可确诊MG。

2.明确是否合并胸腺瘤 成人病例约75%胸腺增生，15%MG合并胸腺瘤;儿科病例8.4%合并胸腺增生，2.2% MG合并胸腺瘤，肿瘤常位于前上纵隔，除表现肌无力，一般无占位病变的症状和体征，易漏诊，胸腺瘤多见于40岁以后男性患者，肌无力症状较重，对胆碱酯酶 抑制剂疗效不佳，易发生危象，侧位或正位X线胸片偶可发现异常，纵隔CT扫描可直接显示肿瘤部位，大小，形状，与临近器官的关系，免疫学检 查：CAEab(又称胸腺瘤相关抗体)对MG患者提示胸腺瘤具有重要价值，MG合并胸腺瘤CAEab阳性率高达80%～90%，诊断尚需结合临床和CT纵 隔扫描，综合分析。

3.明确有无其他并存症 MG作为自身免疫疾病中一种“姐妹病”，可伴有以下夹杂症：如甲状腺功能亢进，类风湿关节炎，系统性红斑性狼疮，溶血性贫血，多发性肌炎或多发性硬化等，有相关疾病的病史，症状和体征，可以查出相应的免疫生化检验异常。

4.肌无力危象的诊断 重症肌无力危象指重症肌无力本身病情加重或治疗失误引起的呼吸肌无力所致的严重呼吸困难状态和全身肌肉高度无力状态，大致可分为3种情况。

(1)肌无力危象：由于重症肌无力疾病本身加重，神经-肌肉接头传导障碍，呼吸肌严重无力而引起的呼吸困难，在重症肌无力危象中占95%左右，肌无力危象病例中常有反复感染，精神创伤或不规则用药史。

(2)胆碱能危象(cholinergic crisis)：由于胆碱酯酶抑制剂使用过量，突触后膜持续去极化，复极化过程受阻，神经-肌肉接头处胆碱能阻滞而致呼吸肌无力状态。

(3)反拗性危象：又称无反应性危象，是对胆碱酯酶抑制剂完全无反应，在重症肌无力危象中偶尔可见，约占其1%，机制不详。

鉴别诊断

诊断重症肌无力应与其他疾病鉴别，眼肌型应与先天性上眼睑下垂，神经源性上眼睑下垂鉴别;球型，全身型应与多发性肌炎，急性多发性神经根炎，脑干脑炎鉴别。

1.肌无力危象的鉴别诊断重症肌无力病人可发生两种危象，即肌无力危象及胆碱能危象，两种危象的临床表现十分相似，均表现有严重的肌无力和呼吸衰竭，前者常有感染，创伤，精神打击或用药不规则病史;后者可能伴有胆碱能神经功能亢进的表现，如苍白，多汗，腹泻，肌颤，瞳孔缩小，皮肤湿冷等，鉴别困难时可行腾喜龙试验，若用药后症状改善则为肌无力危象,反之则考虑为胆碱能危象。

2.MG急性肌无力应与其他急性瘫痪疾病鉴别 包括：

(1)周期性瘫痪：常在夜间发病，醒来时发现四肢无力，发病时血钾低，心电图出现U波，每次发病持续数天，补钾治疗有效

(2)急性炎症性脱髓鞘多发神经根病：病初有发热或腹泻，除肢体瘫痪外，尚有神经根牵拉痛，脑脊液有蛋白-细胞分离现象。

(3)脊髓炎：有发热及脊髓损害的三大症状和体征(包括上运动神经元型瘫痪，横截型感觉障碍及排尿障碍)。

3.慢性肌无力需要和以下疾病鉴别 包括：

(1)动眼神经麻痹：麻痹侧除上睑下垂外，还可见瞳孔散大，眼球向上，下及内收运动受限，见于神经炎或颅内动脉瘤。

(2)多发性肌炎：四肢近端肌无力，肌痛，肌酶升高，肌活体组织检查有炎症细胞浸润。

(3)肌营养不良：缓慢进行性肢体无力，肌萎缩，儿童患者翼状肩胛，腓肠肌假肥大，血肌酶升高，有家族史。

(4)线粒体肌病：骨骼肌极度不能耐受疲劳，症状复杂多样，血乳酸升高，肌活体组织检查可见不整红边纤维，电镜示异常线粒体。

(5)糖原贮积病：其中尤其以Ⅱ型患者，酸性麦芽糖酶缺乏引起肢带肌无力，可出现呼吸肌麻痹，易误诊，肌活体组织检PAS染色可见糖原积累，有家族史。

(6)癌性肌无力：主要多见于年老患者小细胞肺癌，肢体无力，活动后缓解，高频反复电刺激神经肌电图示肌电位递增。

(7)运动神经元病：早期仅表现舌及肢体肌无力，体征不明显，鉴别不易，若出现肌萎缩，肌纤维颤动或锥体束征则鉴别不难。

发生急性呼吸功能不全而猝死，可伴甲状腺功能亢进，还可伴发系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎。