小儿原发性血小板增多症

特发性或原发性血小板增多症(primary thrombocytosis，简称ET)又名出血性血小板增多症，是一种以巨核细胞系增殖为主的骨髓增生性疾患，临床以出血，血栓形成及持续性血小板增多，伴有其他造血细胞系的轻度增生为特点。临床上凡原因不明的血小板数持续增多，>1000×109/L，排除其他骨髓增生性疾病后，就可考虑本病。

(一)发病原因

病因不明，血小板计数大于平均值的两倍标准差(±2SD)以上称为血小板增多(thrombocytosis)。

通常情况下，体内1/3的血小板滞留于脾脏，外科切除脾脏或功能性脾缺失的患者，虽然全身血小板总数趋于正常，但是血小板计数可增多，因而对于这类脾缺失的患者，出现血小板计数增多属正常，无需进行治疗，与此类似，若注入肾上腺素可以在保持血小板总量不变的情况下，使机体内血小板从脾脏动员入血而产生短暂的血小板升高，血小板计数自发性假性升高还可因球型细胞，Pappenheim小体，红细胞及白细胞碎片，或者是细菌的存在而引起。

真性血小板增多的原因可分为两类：原发性血小板增多和反应性(或继发性)血小板增多，在原发性血小板增多中，血小板的产生对正常调控机制无应答，不会出现在正常情况下由于血小板增多而导致的巨核细胞减少的现象，在儿童期，血小板增多以继发性因素为主，通常，反应性血小板增多程度轻微，无症状，经过对原发病因处理可以恢复，反应性血小板增多伴有巨核细胞的增多，增多的程度与原发病因的活动程度呈平行关系，并常与炎症状态同时出现，例如，铁缺乏常与血小板计数增加伴发，持续1～2周的轻微血小板增多常继发于严重创伤和外科手术后，这时针对血小板增多而进行的治疗并无必要。

血小板增多症的儿童很少出现原发性的骨髓增殖性疾病，如原发性血小板增多或慢性髓系白血病。

(二)发病机制

1.克隆性疾病 目前认为本病是一种多能造血干细胞的克隆性疾病，根据如下：

(1)与骨髓增生综合征可互相转化：本病与慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，骨髓纤维化和红白血病之间关系密切，可合称为骨髓增生综合征，彼此间可以相互转化，故认为是同一种疾病的不同阶段，其机制可能是骨髓内向红系，粒系，巨核系和成纤维细胞系分化之多能干细胞水平上的恶性变，导致单个或多个细胞系的恶性增殖，只是不同骨髓增生综合征时，主要增生的细胞系列不同而已，一些患者最终可以发展成急性粒细胞白血病。

(2)具有同种同工酶：用G6PD同工酶作为克隆的标志进行研究，本病患者的红细胞，中性粒细胞及血小板中具有同一种同工酶，故认为本病是一种多能干细胞的克罗恩病。

(3)血小板持续增高：本病不仅有持续性骨髓的巨核细胞系增殖，还有髓外浸润特点，在肝，脾等组织内出现以巨核细胞系为主的增殖灶，骨髓的血小板产生率可增高6倍，加上髓外组织增生，储存池所释放的血小板进入血液循环，血小板寿命正常，导致外周血小板持续性极度增高，血小板功能常有异常。

2.血栓形成的机制 由于血小板明显增多，且功能异常，加上有血管病变存在，极度增多的血小板容易形成血栓，已经活化的血小板可产生TXA2引起血小板聚集和释放，形成微血管血栓。

3.出血的机制 血栓栓塞区破裂出血，血小板功能异常，此外，血栓形成消耗了过多的凝血因子，造成凝血障碍，造成临床上出血。

起病缓慢，多数为数月至数年，20%患者无症状，80%可有头晕，乏力，亦有因术后出血不止或发现脾大才被发现，出血症状以鼻出血，齿龈出血及消化道出血较多见，皮肤可有瘀斑，少数有泌尿道，呼吸道出血，偶有脑出血死亡者，约1/3患者有静脉或动脉血栓形成，以肢体多见，可有肢端发凉，怕冷，麻木，酸痛，继而出现间歇性跛行，最后发展为静息痛，夜间痛，局部皮色呈紫红或苍白，皮温降低，皮肤干燥，指趾干性坏疽，四肢静脉血栓病变表浅者呈红肿，青紫，皮温高，疼痛，压痛，深静脉血栓局部疼痛，深血管可摸及索状物;血栓肢体肿胀，青紫，皮温低，可有静脉性坏疽，可发生肝，脾，肠系膜血栓引起腹痛，恶心，呕吐，80%患者脾大，20%患者可有无症状的脾梗死而脾萎缩，约40%患者有肝大，肺脑肾等脏器亦可栓塞。

(一)治疗

1.血小板清除术 也称血小板单采术，适用于起病急，病情重，伴有栓塞或出血并发症的患者，目的是迅速降低血小板数，缓解症状，继用32P或化疗。

2.放射性32P 口服或静脉注射32P双基钠盐，首剂3～4mCi(毫居里)，定期观察血象，如3个月病情未好转可再用1剂，一般1个月内血小板开始下降，6～8周达最低值。

3.化疗 以烷化剂为主，

(1)羟基脲：目前为首选，它无引起治疗相关白血病的报道，适用安全，但起效慢，约4周左右，且应给维持量，否则会反跳，

(2)白消安(马利兰)：以前作为首选药物，由于羟基脲广泛应用，现仍为有效的化疗药，剂量4～6mg/d，待血小板恢复正常时停用或小剂量维持，

(3)氧芬胂(马法兰)：0.05mg/(kg·d)，口服，易引起骨髓抑制，应定期查血象， (4)苯丁酸氮芥(瘤可宁)：0.1～0.15mg/(kg·d)，待血小板减少至50%后药量减半， (5)氮芥：适用于合并血栓形成之重症者，用量0.4mg/kg，溶于生理盐水20ml内推入，酌情给小量镇静药。

4.血小板功能抑制药 小剂量阿司匹林10mg/(kg·d)口服，可减少血栓形成，双嘧达莫(潘生丁)5mg/(kg·d)口服。

5.干扰素 有抗病毒，抗增殖，有免疫调节，诱导分化，抑制骨髓恶性克隆形成作用，剂量：100～300U/次，隔天皮下注射，待血小板<400×109/L可停用。

(二)预后

若出现并发症者预后不良，根据血小板增多的程度，病程不一，大多数病例进展缓慢，中位生存期常在10～15年以上，少数病人可转为骨髓纤维化，真性红细胞增多症或慢性粒细胞白血病，重要脏器有血栓形成及出血常为本病致死的主要原因。

因病因尚不明确，原发性血小板增多症尚无确切的预防措施。

诊断标准：

1.有出血，栓塞和脾大的症状和体征

2.血小板计数>1000×10⁹/L，血片中血小板成堆，有巨大血小板。

3.骨髓增生活跃或极度活跃，巨核细胞增多，体积大，胞浆丰富。

4.白细胞计数和中性粒细胞增加。

5.血小板肾上腺素和胶原的聚集反应可减低。

6.排除继发性血小板增多症和其他骨髓增殖性疾病。

与继发性血小板增多症，真性红细胞增多症，骨髓纤维化，恶性肿瘤以及红白血病鉴别。