小儿幽门螺杆菌感染

自1982年澳大利亚学者Marshall和Warren从慢性胃炎患者胃黏膜内成功分离培养出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)以来，来自成人的大量研究证实Hp和许多上胃肠道疾病相关，Hp是慢性活动性胃炎的主要致病因素，是消化性溃疡发病的重要因素，Hp的长期感染也与胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的发生相关。临床研究发现根除Hp可明显降低消化性溃疡病的复发率，还可使胃MALT淋巴瘤病程发生逆转，甚至消失;并可改善一部分慢性胃炎患者的顽固性消化不良症状。可以说Hp的发现和研究，把胃肠疾病的诊断与治疗水平推上了一个新的台阶。

(一)发病原因

1.病原菌

(1)Hp与胃炎关系的确立：现有的大量资料均支持Hp为慢性胃炎的病原菌，由于Hp进入体内主要定居在胃黏膜，故慢性胃炎患者Hp检出率很高，而正常胃黏液几乎无Hp检出，此外，发现胃黏液上Hp定居的数量与胃黏膜内白细胞浸润数目成正比，与炎症程度正相关，在成人胃炎炎症活动的主要成分是中性粒细胞;而在儿童淋巴细胞则居主导地位，且胃镜下黏膜的形态学改变主要是胃窦黏膜小结节，小颗粒形成，Macarhur等人总结了20篇有消化道症状小儿Hp感染的状况，发现凡有Hp感染者，其产生胃窦炎的比例均明显高于无Hp感染者，最低为1.9%，最高达71.0%，平均为11.38%，瑞金医院的研究也发现在小儿慢性活动性胃炎中，Hp感染率高达96.97%，而在非活动性慢性胃炎仅为43.56%，Hp清除后，胃黏膜组织的炎症明显改善，而且从儿童胃内取出的Hp，感染小鼠动物模型获得成功，与国外文献报道用Hp人工感染(Gnotobiotic乳猪，Rhesus猴等)产生胃炎一样，Hp作为胃炎的一种病原菌已达到Koch定律的要求，可见Hp感染与慢性活动性胃炎的发生有密切关系，是慢性胃炎重要致病因素。

(2)Hp与胃十二指肠溃疡的关系：虽然目前尚无人类志愿试验者产生溃疡的记录，也无此方面的动物模型，但在成人中大量的临床资料使人相信，Hp感染与消化性溃疡病相关，最令人感兴趣的依据是Hp的根除改变了消化性溃疡的自然病程，1年以后溃疡的复发率，从原来单用酸抑制剂治疗后的80%，下降到根除Hp后不到3%的复发率，在儿童消化性溃疡随访7年也显示了同样的效果，1994年由美国国立卫生院(NIH)主持的一次专题会议上，宣布了消化性溃疡是一感染性疾病，建议用抗生素治疗替代以往的制酸治疗。

成人中报道Hp和胃十二指肠溃疡的相关范围从70%～100%不等，儿童中由于原发性溃疡发生率低于成人，此方面的文献较少，但也显示出Hp感染与消化性溃疡病相关，Pricto报道91例Hp感染患儿中，其中胃溃疡12例中占9例(70%)，十二指肠溃疡11例中占10例(90%)，美国，加拿大，西班牙等国发表的18篇小儿Hp感染与消化性溃疡资料，发现在176例原发性十二指肠溃疡中，Hp感染率范围在33%～100%，平均92%，而在33例胃溃疡中，Hp感染率范围在11%～75%，平均为25%，上海瑞金医院儿科报道在十二指肠溃疡Hp感染率为83.93%，而胃溃疡仅为28.57%，提示Hp感染与儿童原发性十二指肠溃疡病密切相关，但Hp作为消化性溃疡的病因，还不满足Koch定律，有作者认为Hp在消化性溃疡病上的病因性作用是间接的，与Hp导致的胃组织炎症相关，随访Hp感染的个体发现，1%～6%Hp患者有溃疡性病理损伤，且Hp感染后的个体发生溃疡的机会是非Hp感染个体的4倍。

2.Hp的传染源和传播途径 Hp的传染源和传播途径目前尚不清楚，自然界中也无其确定的宿主，除人外，仅在非人灵长类有其自然感染，较多的依据证明Hp是从人到人的传播，多伦多的一项研究发现74%的父母和82%的儿女同胞有Hp-IgG血清抗体阳性，并经培养证实有HP感染，同样的研究在对照组仅存在于24%的双亲和13%的儿女同胞显然儿童时期人与人之间的密切接触是Hp流行的决定因素，Schutze等进一步使用PCR检测Hp-DNA的多态性，治疗后再感染菌株的基因分型，结果发现分离出再感染菌株几乎和配偶一致，这提供了人与人之间传播最令人信服的证据，但Hp是怎样从人到人之间的传播尚不清楚，目前较多的依据是支持口-口与粪-口途径传播，如通过PCR在病人的唾液，牙斑和粪便中可检出HpDNA，也有报道从病人的牙斑和粪便中分离培养出Hp，最近有报道从同一家庭的多名成员中分离出相同的Hp菌株，这些都支持了Hp的口-口与粪-口传播途径的假设，有人提出母亲喂小孩饭前的咀嚼食物或吃饭时共用一个饭碗可能是发展中国家Hp感染的传播机制，但到目前为止对Hp的传染源与传播途径尚未做出肯定的结论。

(二)发病机制

Hp的确切致病机制尚不清楚，除了细菌的毒力因素外，宿主的免疫反应，环境的影响，也起着一定的作用，近年的研究发现Hp的致病机制有赖于细菌的毒力(定植)因素和致病因素，Hp的螺旋形和能动性，具有适应性酶和蛋白以及黏附于细胞和黏膜的能力，使其能在胃腔内生存，其分泌的毒素和诱导的炎性介质，直接破坏胃黏膜屏障，导致胃黏膜损伤。

1.毒力因素 在毒力因素中，动力是Hp定植在胃黏液表面最基本的一个因素，在Hp菌体的一端存在着2～6根鞭毛，使Hp具有能动性，穿透黏液层，Hp产生的一种特殊黏附素，可将Hp黏附至胃或十二指肠胃化生的上皮细胞上，引起这些细胞表面变形，细胞骨架改变，Hp对胃黏膜的黏附是防止细菌在食物运送过程中和持续流动的黏液层中丧失以维持其感染所必需，鉴于Hp只特异地定植在胃组织，故推测胃上皮细胞表面有特异的受体存在，如lewisb血型抗原等。

尿素酶是Hp最主要的定植因子，Hp合成的尿素酶量很大，尿素酶分解尿素产生的氨可以中和盐酸，这种一过性的低酸和高pH使细菌能够顺利穿过胃黏液层到达黏膜表面，并在此碱性微环境中定植和生存;同时尿素酶产生的氨增多时对胃黏膜也有毒性作用。

2.致病因素 在致病因素中，细胞毒素的作用为大家所关注，成人中报道60%Hp菌株，儿童40%～70%Hp菌株发现有细胞毒素相关基因A(cytotoxin associated geneA，cagA)，此基因编码一个120～140kD的蛋白(细胞毒素相关蛋白A，cagA)，cagA蛋白在消化性溃疡及中重度胃炎患者中有非常高的检出率，cagA无细胞空泡活性，但它却与细胞空泡毒素的表达相关，细胞空泡毒素(vaculating cytotoxin，vacA)，由vacA基因编码，最早由Leunk等人发现，Hp的培养液含有一种物质，用该菌的培养滤液与不同的细胞一同培养，可造成部分细胞如Hela细胞空泡样变性，故称之为细胞空泡毒素，vacA在pH<6至pH 1.5时强烈被激活，在pH 2.0时对胃蛋白酶有极强烈的抵抗力，通过幽门排到肠管，在活化的vacA在未被肠内一些蛋白酶消化前，即引起十二指肠上皮细胞的空泡形成，于是在十二指肠缺乏Hp存在的条件下导致十二指肠溃疡，从而形成了十二指肠溃疡形成机制的漏屋假说(leaking roof hypothesis)，针对部分胃十二指肠疾病患儿做cagA，vacA检测及Hp的毒力基因分析，其结果也与文献报道相符，在Hp感染的胃炎患儿血清中68.18%可测及CagA抗体，但在十二指肠溃疡患儿68.96%可同时测及cagA与vacA，更说明vacA与小儿消化性溃疡产生有关。

Hp是一慢性感染源，进入体内后主要定居在胃黏膜，产生一系列病理变化，导致不同的临床后果，在儿童常见的Hp相关性疾病主要为慢性活动性胃炎，十二指肠溃疡和胃溃疡，少见的为胃MALT淋巴瘤，罕见胃腺癌，所以，感染Hp后的临床表现也即为这些疾病的症状，如上腹痛，饱胀，早饱，厌食或上消化道出血等。

1.慢性胃炎患儿 有不同程度的消化不良症状，临床表现的轻重程度不一，且病程迁延，主要表现是反复腹痛，无明显规律性，通常在进食后加重，疼痛部位不确切，多在脐周，幼儿腹痛可仅表现不安和正常进食行为改变，年长儿症状似成人，常诉上腹痛，其次有嗳气，早饱，恶心，上腹部不适，反酸，进食硬，冷，辛辣等食物或受凉，气温下降时，可引发或加重症状，部分患儿可有食欲不振，乏力，消瘦及头晕，伴有胃糜烂者可出现黑便，体征多不明显，压痛部位可在中上腹或脐周，范围较广泛。

2.小儿消化性溃疡 临床表现各种各样，不同的年龄症状差异较大。

(1)新生儿期：以突发性上消化道出血或穿孔为主要特征，常急性起病，以呕血，便血，腹胀及腹膜炎表现为主，易被误诊，此期多为急性应激性溃疡，死亡率较高，出生后24～48h发病最多。

(2)婴幼儿期：此期患儿以急性起病多见，烦躁不安，食欲差，突然呕血，黑便，前期可能有食欲减退，反复呕吐和腹痛，生长发育迟缓等。

(3)学龄前期：此期腹痛症状明显，多位于脐周，呈间歇性发作，与饮食关系不明确，恶心，呕吐，反酸，贫血与上消化道出血也较常见。

(4)学龄期：随着年龄递增，临床表现与成人接近，症状以上腹痛，脐周腹痛为主，有时有夜间痛，或反酸，嗳气或慢性贫血，少数人表现无痛性黑便，昏厥，甚至休克。

(一)治疗　　

1.Hp根除治疗的对象 是否所有的Hp感染儿童都需要接受Hp的根除治疗?尽管儿童是Hp的易感人群，已有的资料也显示中国儿童人群中Hp感染率很高，感染后所造成的结局相差有悬殊;因根除治疗困难以及抗生素的长期应用会产生不良反应等因素的存在，所以对所有Hp感染者都给予根除治疗显然是不可能也不现实的。1997年来美国、欧洲、亚太地区胃肠病学和微生物学专家先后召开了Hp的共识会议，现将这些会议达成的治疗对象共识归纳如下：　　

(1)Hp感染的消化性溃疡，不论溃疡是初发或复发，不论活动或静止，不论有无并发征(出血、穿孔)史，均需抗Hp治疗。　　

(2)Hp感染的胃MALT淋巴瘤。　　

(3)有明显的胃黏膜病变如糜烂、萎缩、肠化生等的慢性胃炎。　　

(4)早期胃癌根除后。　　

(5)需长期服用非甾体类抗炎药者。　　

对儿童目前主要用于Hp感染性胃炎和溃疡。　　

2.抗Hp的体外药敏试验 体外试验表明，Hp对青霉素类最为敏感;对氨基糖苷类、头孢菌素类(头孢氨苄、头孢磺啶除外)、氧氟沙星(氟嗪酸)、环丙沙星(环丙氟哌酸)、红霉素、利福平等高度敏感;对大环内酯类、硝基咪唑类、呋喃类、哌氟喹酸、诺氟沙星(氟哌酸)中度敏感;对磺胺类、万古霉素等不敏感。但Hp对铋盐中度敏感。　　

3.抗Hp药物的临床疗效评价　　

(1)单一药物治疗：许多抗生素尽管有较好的抗Hp活性，但却不适合Hp感染的治疗。理想的药物应能在广泛的pH范围内保持药物的稳定性和活性，具有良好的脂溶性，并能在胃黏液中达到较高的浓度。pH对大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类和头孢氨苄的活性有明显的影响，而且喹诺酮类和硝基咪唑类易产生耐药性，这些抗生素在体内单独使用时常常无效。铋盐、阿莫西林(羟氨苄青霉素)、甲硝唑、替硝唑(他咪唑)、呋喃唑酮、呋喃妥因(呋喃坦啶)、庆大霉素等对Hp只有部分疗效，对Hp的清除率较高，但根除率不到40%。　　

(2)2种和3种药物联合治疗：由于药物治疗Hp根除率不理想，加之有部分菌株产生耐药性，一些学者探讨用2或3种药物联合应用的疗效。铋剂加硝基咪唑再加四环素或阿莫西林(羟氨苄青霉素)可使Hp的根除率达80%～90%。但不良反应较大。第九届世

界胃肠病大会专题会议推荐一个2周的治疗方案(成人)：胶态枸橼酸铋钾(次枸橼酸铋)120mg，4次/d;甲硝唑400mg，3次/d;阿莫西林(羟氨苄青霉素)500mg或四环素500mg，4次/d。　　

4.常用于儿童Hp治疗的药物　　

(1)抗生素：

①阿莫西林(羟氨苄青霉素)50mg/(kg·d)，分2～3次。　　

②替硝唑20mg/(kg·d)，分2～3次。　　

③甲硝唑(灭滴灵)20mg/(kg·d)，分2～3次。　　

④克拉霉素15mg/(kg·d)，分2次。　　

(2)铋剂：　　

①枸橼酸铋钾(胶体次枸橼酸铋，得诺)7～8mg/(kg·d)。　　

②水杨酸铋。　　

(3)质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)：奥美拉唑(洛赛克)、奥美拉唑1mg/(kg·d)，分2次。　　

(4)治疗方案：　　

①以铋剂为主的方案：铋剂加上2种抗生素：国内较常用的三联疗法为铋剂+阿莫西林(羟氨苄青霉素)+甲硝唑，疗程2周。　　

抗生素：阿莫西林(羟氨苄青霉素)、克拉霉素、甲硝唑、替硝唑(他咪唑)、呋喃唑酮。　　

②以质子泵抑制剂(PPI)为主的方案：PPI加2种抗生素(同上)。　　

国外常用的方法：PPI+阿莫西林(羟氨苄青霉素)+克拉霉素，疗程2周或1周。　　

③以H2受体阻滞药为主的方案：西咪替丁和雷尼替丁或法莫替丁加两种抗生素。小儿Hp感染的治疗方案都在探讨之中，Kibrigge报道，用H2受体阻滞药治疗虽然80%的Hp儿童症状改善，但2年后复发和再感染率高达68%。DeGiantome报道儿童单给予阿莫西林(阿莫仙)不能改善症状，Oderdn报道当用阿莫西林(阿莫仙)4周疗法复发率高达75%，用阿莫西林(阿莫仙)、替硝唑治疗，94%儿童症状消失，84%复查胃炎愈合，6个月复发率为16.64%。Baumm报道用铋剂加阿莫西林(阿莫仙)治疗也取得很好的效果。甲硝唑由于其耐药性的产生已逐步受到限制。Walshdeng报道，用克拉霉素加铋剂和甲硝唑的1周疗法，治疗22例患者，结果21例根除，根除率达95.45%。Ellc等报道，用奥美拉唑加阿莫西林(阿莫仙)和甲硝唑或雷尼替丁加上述两种抗生素，Hp的根除率分别是87.1%与77%。

总之，目前儿童尚缺乏安全有效Hp治疗方案。但滥用抗生素有会导致耐药株在人群中传播，给今后治疗带来更大的困难，尤其近年来发现克拉霉素与甲硝唑都有不同程度的耐药，所以寻找一个对小儿患者安全性大、根除率高、复发率低、服药时间短的有效Hp根治方案，是目前迫切需解决的问题。　　

(二)预后　　

一般预后良好，但易复发，至病情迁延而影响小儿营养状况和生长发育。

近年来由于发展中国家Hp感染率高，以及根除困难，容易复发等因素，国内外研究者开始研制Hp的高效疫苗，试图抑制幽门螺杆菌的感染与传播。

临床常为慢性胃炎和溃疡的表现，无特征性，主要依靠实验室检查诊断，1999年7月在昆明召开第二届小儿消化内镜及消化系统疾病学术会议上，讨论通过了Hp感染的诊断及根治标准如下：

Hp感染的诊断标准：

1.培养阳性。

2.切片染色见到大量典型细菌者。

3.切片见到少量细菌，尿素酶试验，13C-尿素呼气试验，血清学Hp-IgG，Hp核酸任意2项阳性。

4.内服用抗生素者，上述检查可呈假阴性。

Hp根治标准：停药1个月以上进行复查，上述检查转为阴性者为根治。

与其他原因所至慢性胃，十二指肠炎症和溃疡相鉴别，主要依靠实验室检查结果鉴别。

常至患儿消瘦，营养缺乏，并发贫血;可并发消化性溃疡，可致消化道出血，少数可至萎缩性胃炎和胃癌。

1.出血 出血的并发症有时可以是溃疡的首发症状，而无任何前驱表现，呕血一般见于胃溃疡，吐出物呈咖啡样，而黑便较多见于十二指肠溃疡，当出血量较多时，任何一种溃疡可同时表现呕血与黑便，在小儿胃内引流物呈血性多提示胃出血，但引流物阴性者，不能排除十二指肠溃疡合并出血的可能(因为血液可不经幽门反流入胃)。

2.穿孔 穿孔较出血少见得多，溃疡穿孔常突然发生，可无任何先兆症状，少数儿童可无溃疡病史，以穿孔并发症为首发症状，经手术证实为十二指肠溃疡伴穿孔，在新生儿早期也可见应激性胃溃疡穿孔，表现腹痛，腹胀。