小儿乙型肝炎病毒相关肾炎

乙型肝炎病毒相关肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指继发于乙型肝炎病毒感染的肾小球肾炎。本病是儿童时期常见的继发性肾小球疾病之一，以肾病综合征或蛋白尿，血尿为突出表现，病理上则以膜性肾病最为多见。以往本病的命名不统一，如乙型肝炎相关性肾炎，乙肝免疫复合物肾炎，乙肝病毒抗原相关性肾炎等，自1989年《中华内科杂志》召开乙肝肾炎座谈会后开始统一命名为“乙型肝炎病毒相关肾炎”。

(一)发病原因

HBV是直径为42～45nm的球形颗粒(dane颗粒)，为DNA病毒，由双层外壳及内核组成，内含双股DNA及DNA多聚酶，其中一条负链为长链，约3.2kb，另一条正链是短链，约2.8kb，长链DNA上有HBsAg，HBcAg，HBeAg，DNA多聚酶和X蛋白，乙型肝炎病毒相关性肾炎中，沉积于肾小球毛细血管壁的主要是HBsAg和HBeAg，Ozawa和Hattor已分别从HBV-GN病人肾组织中洗脱并找到抗HBsAg抗体和抗HBeAg抗体;免疫电镜显示上述HBV抗原与免疫球蛋白是沉积在肾小球同一位点上的，这些结果均支持HBV-GN是由HBV抗原成分引起的一种免疫复合物性肾炎。

(二)发病机制

膜性肾病是儿童HBV-GN最常见的病理类型，目前有人认为其肾小球基底膜上皮下免疫复合物为原位形成，动物试验提示能穿过肾小球基底膜定位于上皮下的抗原多肽分子量一般小于300～500kd，HBeAg分子量较小，即使结合上IgG也不超过300kd，且带正电荷(PI 4.3～4.8)，符合引起膜性肾病的条件，HBsAg为3.7Md以上，PI 4.0左右，HbcAg 8Md以上，PI 3.7～4.0，不仅分子量过大，且带阴电荷，因此不太可能穿透基底膜在上皮下形成原位复合物，而有可能沉积在系膜区而致病，尽管如此，临床上仍见大多数HBV-GN患儿肾小球上皮下有HBsAg沉积，因此，有人认为此时沉积在上皮下的HBsAg并非完整的分子，而是代谢后产生的含抗原决定簇的多肽亚单位，其分子量小，也能穿过基底膜并原位植入，最终导致膜性肾病的发生，此外，还有人认为HBV感染后诱发自身抗体而导致HBV-GN,由于HBV可直接感染肾脏致病也存在可能，不过这两种发病机制仍有争议，需进一步研究证实，病理研究，亚洲小儿肾脏病研究会(Asian Study of Renal Disease in Children，ASRSCC)报告儿童HBV-GN的66.1%为膜性肾病，16.1%为轻微病变，8.1%为膜增殖性肾炎，其组织学改变与典型的膜性肾病有所区别：

1.系膜细胞增生 往往伴有轻中度的系膜细胞增生且增生的系膜有插入，但多限于旁系膜区，很少伸及远端毛细血管内皮下。

2.免疫球蛋白沉积 基底膜及系膜区沉积的免疫球蛋白更多，使得免疫荧光镜下呈现粗颗粒甚至团块状，而非原发性膜性肾病的细颗粒样外观，采用抗HBsAg及HBeAg抗体进行免疫荧光或酶标检查，可发现HBeAg和(或)HBsAg在肾小球内沉积，这也是诊断HBV-GN的必备条件。

1.起病 多在学龄前期及学龄期起病，**明显多于女孩，多隐匿起病，往往偶然查尿时才发现异常。

2.水肿 多不明显，且无明显尿少，但也有少数患儿呈明显凹陷性水肿并伴有腹水。

3.血尿 几乎均有镜下血尿，并持续存在，往往蛋白尿阴转后镜下血尿仍可持续一段时间，部分病人在此基础上出现发作性肉眼血尿。

4.蛋白尿 均有不同程度的蛋白尿，蛋白尿表现出较大的波动性，时轻时重，ASRSC报道约61.3%表现为肾病综合征，但对肾上腺皮质激素治疗一般无反应。

5.高血压 多不明显，主要见于病变为膜增生性肾炎者。

6.肾功能不全 少见。

7.肝脏症状 多不明显，约一半患儿有肝大或肝功异常，表现为转氨酶升高，但黄疸者少见。

(一)治疗

1.一般治疗 包括低盐饮食，适量优质蛋白饮食;水肿明显时应利尿，给予各种口服利尿剂，严重水肿时可静脉应用呋塞米(furosemide，速尿)1～2mg/(kg·次);有高血压时应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg·次)，3～4次/d，或ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg·d)，2～3次/d。

2.肾上腺皮质激素与免疫抑制治疗 肾上腺皮质激素治疗一直存在争议，对轻～中度蛋白尿的患儿应尽量避免使用肾上腺皮质激素及免疫抑制剂，以免加重病毒复制，对表现为大量蛋白尿的HBV-GN，有人试用泼尼松短程疗法以减轻蛋白尿，但近年来研究认为HBV-GN对皮质激素多无任何效应，而且远期临床观察表明肾上腺皮质激素有弊无利，因此，应禁止单用肾上腺皮质激素治疗，免疫抑制剂更不宜使用。

3.抗病毒治疗 主要有干扰素α(α-interferon)，阿糖胞苷(Ara-A)，拉米夫定(lamivudi-he)等，目前应用干扰素α治疗HBV-GN取得明显效果，且远期作用尤佳，剂量为干扰素α20万U/(kg·次)，隔天肌注或皮下注射1次，疗程不少于半年，几乎均能收到较好疗效，往往在用药4月左右能促使HBeAg阴转，少数患儿在治疗10月左右还能使HBsAg阴转，蛋白尿均能明显阴转或明显减轻，注射初期可出现发热，流感样症状，几天后即消失，阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒药物，台湾林氏首先用于治疗HBV-GN，取得一定疗效，剂量为15mg/(kg·d)，缓慢静脉滴注，2周为一疗程，还可并用胸腺素以增加疗效，剂量为0.2～0.5mg/(kg·d)，1次/d，疗程半年，阿糖胞苷(Ara-A)不良反应大，疗效不及干扰素α，因此现已被α-INF取代，拉米夫定(lamivudine)为新的核酸类抗病毒药，年长儿童每天100mg口服，疗程半年以上，对乙肝疗效与干扰素α接近，用于治疗HBV-GN较少，疗效有待更多资料确定。

4.抗血小板聚集药 双嘧达莫(dipyridamole;潘生丁，persantin)5～8mg/(kg·d)，3次/d,口服。

5.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 可选用卡托普利(captopril)0.5～1mg/(kg·次)，2～3次/d;或依那普利2.5～5mg/次，2～3次/d;西拉普利5～10mg/d，1次/d;福辛普利5～10mg/d，1次/d;贝那普利5mg/d，1次/d等，对降低蛋白尿，保护肾脏有一定效果。

6.中医中药 中药在护肝治疗及抑制HBV增殖上有一定效果，作者曾试用三普乙肝健，A，B片各2～3片/次，3次/d，治疗3～6月，收效尚满意;此外，亦可选用乙肝宁及乙肝解毒胶囊长期口服。

(二)预后

本病无特异治疗，以对症治疗为主，对激素及免疫抑制剂的应用尚有争议，但对有肾病综合征表现者，可在医生密切观察下，试用肾上腺皮质激素，上海医科大学儿科医院用激素治疗10例HBV相关肾炎表现为肾病综合征者，7例为膜性肾病，其中5例部分效应，2例无效，但随访2～9年后7例均缓解，3例膜增殖性肾炎均无效，其中2例蛋白尿持续4～9年并出现肾功能不全，1例7年后死于尿毒症，北京医科大学一院儿科对11例HBV相关肾炎合并肾病综合征者，全部应用泼尼松治疗，8周时均无效应，但减量持续治疗，使半数获缓解，随访10个月～9.5年平均随访46.5个月，除1例因消化道感染死于黄疸，1例于病程5年时发生肾功能损害外，余9例均获临床缓解，其中3例于病程中有1～3次复发，经再次应用泼尼松治疗病情缓解，泼尼松治疗方案可参照原发性肾病综合征，但细胞毒药物应用需慎重，这是由于免疫抑制剂能加速HBV复制，而加重HBV感染。

因此，肝炎活动或有HBV复制指标时(如高效价HBc IgM)或HBeAg阳性时，最好暂不应用，对有肝功能异常者，可加用保肝治疗，如葡醛内酯(肝泰乐)，云芝肝泰及多种维生素等，饮食应以清淡为主，少食油腻，注意休息，避免过劳，定期复查，亦可服用中药治疗，近年，对HBsAg持续阳性者，可试用干扰素治疗，目前应用的干扰素多为基因工程干扰素，抗病毒作用，主要通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱发多种抗病毒蛋白阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制，但并不能将病毒排除体外，在日本干扰素用法为10万U/(kg·d)连用28天或第1周连用7天，以后隔天1次，每周3次，共7周(28天)，前者应用较广泛，16例中11例(62%)疗程结束后1年以内，血清转为阴性，但在成人用同样方法进行治疗，血清转换率与自然经过无差别，国内常用干扰素为1a，2b等，其剂量为成人300万U一次，隔天1次或每周3次;小儿可用100U，隔天1次或每周3次，皮下或肌内注射，疗程3～6个月，最初用药时可有发热，必要时可加些解热剂，其近期疗效(疗程结束)HBV-DNA及HBeAg阴转率为30%～50%，而停药后1年约有25%～50%病人复发，HBsAg阴转率较低。

本病预防关键在于积极防治乙型肝炎，特别是母婴垂直感染，近年对乙型肝炎疫苗研究取得较大进展，并已被列为计划免疫程序广泛应用，为乙肝防治创造良好条件，预防乙型肝炎的关键措施：

1.接种乙型肝炎疫苗。

2.筛选供血者，使用一次性注射器。

3.接触乙肝患者前注射疫苗，效果显著，接触乙肝患者后7天内肌注乙肝免疫球蛋白也有效，细田淑人对从HBe抗原阳性孕妇出生的新生儿，为防止母婴垂直感染，而接受乙肝疫苗接种者的长期随访观察，53例中47例(89%)5岁以后HBs抗体阳性，未发现HBs抗原阳性者，收到较好效果，相信在不久的将来，随着乙型肝炎的控制，本病发病率必将下降。

诊断参考1989年10月在北京召开的乙型肝炎(简称乙肝)病毒相关肾炎专题座谈会上对本病诊断的意见。

1.诊断条件

(1)血清乙肝病毒标志物阳性。

(2)患肾小球肾炎并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病。

(3)肾组织切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。

(4)肾组织病理改变为膜性肾炎。

2.说明 值得说明的是：

(1)符合诊断条件中的前3条即可确诊，不论其肾组织病理改变如何;

(2)符合诊断条件中的前2条且肾组织病理确诊为膜性肾炎时，尽管其肾组织切片中未查到HBV抗原或HBV-DNA，可作为拟诊。

(3)我国为HBV感染高发地区，如肾小球疾病患者同时有HBV抗原血症，尚不足以作为HBV-GN相关肾炎的依据。

乙肝相关肾炎需与其他病因所致肾炎相鉴别，如系统性红斑狼疮肾炎，链球菌感染后肾小球肾炎等。

慢性肝炎，个别可发生肝功能衰竭，有腹水，肾功能不全，高血压，低蛋白血症等。