小儿选择性免疫球蛋白G亚类缺陷病

选择性免疫球蛋白G亚类缺陷病更确切的定义应为：有一种或多种IgG亚类测定值低于同龄正常均值1.96或2个标准差以下的病人，2岁以上小儿选择性IgG亚类缺陷指IgG1水平低于2.50g/L、IgG2低于0.50g/L、IgG3低于0.30g/L者，如所用测定方法不够敏感，正常婴儿IgG4水平可能测不出。

(一)发病原因

IgG依其重链的不同可分为4个亚类，即IgG1，IgG2，IgG3和IgG4，其中IgG1所占比例最高，IgG2约为其之半，IgG3仅为其1/10，IgG4量极微，IgG1，IgG3是T细胞依赖性抗体，通常针对蛋白质抗体，IgG2是非T细胞依赖性抗体，主要针对多糖抗原，已知IgG4同Ⅰ型变态反应密切相关，IgG亚类比例失调或缺乏，即称为IgG亚类缺乏症(IgG subclass deficiency)，患者血清IgG总量减低或正常，而一种或多种IgG亚类低于正常水平。

选择性IgG亚类缺陷病的病因不很清楚，可能与IgG重链稳定区(CH)基因表达障碍有关，有两种情况：

1.免疫球蛋白CH基因缺失或突变 发生相应IgG亚类缺陷，可同时伴有IgA及其亚类缺陷。

2.CH基因重组重排障碍或重链基因转录及转录后调节异常 多数认为此与T细胞对B细胞的调节障碍有关，T细胞产生的干扰素γ(IFN-γ)减少可致IgG2缺陷，IL-4减少则使IgG1和IgG4缺陷。

儿童单纯性肾病综合征，营养紊乱，骨髓移植后长期存活者，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，一些自身免疫性疾病(如SLE)，难治性癫痫及过敏体质(荨麻疹，湿症，哮喘)等可伴继发性IgG亚类缺陷病。

(二)发病机制

本症发病机制复杂，涉及多元性异常，除与遗传有关外，可有B细胞本身功能障碍，T细胞功能紊乱，包括CD4细胞数量减少，增殖功能低下及部分淋巴因子活性减低等，目前认为IgG亚类缺乏症系因第14号染色体长臂的IgG重链恒定区基因的部分缺失，变异及亚类转换调节机制异常所致，最近研究证实，IgG及其亚类转换机制尚与IL-4及CD40细胞等多种因素有关，CD40细胞在IgG亚类的最终阶段起重要作用，其功能缺失也可导致某些IgG亚类缺乏症，此外，当辅助性T细胞中的Th1/Th2功能，数量失衡时也可导致IgG亚类缺陷。

当IgG2缺陷时，易发生肺炎球菌，链球菌和b型嗜血流感杆菌等细菌所致的感染;当IgG1，IgG3类抗蛋白质抗体缺陷时，易发生病毒感染和产生类毒素的细菌感染。

选择性IgG亚类缺陷病是儿童时期最常见的免疫缺陷病之一，该病可无临床表现，也可表现为反复呼吸道感染，在反复呼吸道感染患儿中其发病率为20%～35%，包括上呼吸道感染，鼻窦炎，中耳炎，鼻炎，支气管炎，支气管扩张，肺炎，部分病人表现为反复性化脓性脑膜炎，皮肤感染及腹泻，一般情况下，感染并不严重，也不会危及生命。

IgG亚类缺陷最常见的表现为反复呼吸道感染，尽管IgG亚类缺陷的临床表现个体差异很大，但已有很多研究者观察到一些特征性表现。

1.IgG1缺陷 IgG1缺陷者多数伴有其他IgG亚类缺陷，而且常有低血清IgG水平，IgG1缺陷的病例中，可能有部分为普通变异型免疫缺陷症(CVID)，特别是合并有其他Ig类别缺陷者，常有对化脓性感染终生易感的病史，可能发展为持久，进行性加重的肺部感染，对白喉，破伤风毒素的抗体反应常缺陷。

2.IgG2缺陷 IgG2缺陷常与IgG4，IgA缺陷伴随，也可单一存在，儿童常表现为反复呼吸道感染，IgG2缺陷与对多糖抗原的抗体反应缺陷密切相关，对白喉，破伤风毒素抗原的抗体反应常正常，有趣的是，在一组有类似临床表现的儿童中，部分病人有正常的IgG亚类水平，却对多糖抗原反应异常低下，即IgG亚类的含量正常，却存在功能异常，这提示低IgG2水平可能是一种标志，这些儿童常常存在对某些抗原反应缺陷，而不对其他抗原反应缺陷，也有报道IgG2缺陷时，针对多糖抗原的抗体反应正常，此为IgG1，IgG3代偿性增高，发挥补偿作用所致，IgG2亚类缺陷病人除了临床表现上呼吸道感染外，也可能表现为由奈瑟脑膜炎球菌引起的反复脑膜炎或复发性肺炎球菌感染，多数选择性IgG2缺陷病人有正常的血清免疫球蛋白水平。

3.IgG3缺陷 抗蛋白质抗原的抗体，包括抗病毒蛋白的抗体主要是IgG1和IgG3亚类，IgG3抗体可能是最主要的中和病毒的有效抗体，IgG3缺陷主要与导致慢性肺部疾病的反复感染有关，瑞典的一份研究报告收集6580例(1864例儿童，4716例成人)反复感染病人的血清中，313例存在低血清IgG水平，该313例病人中，186例为单独IgG3缺陷，113例IgG3伴IgG1缺陷，14例IgG3伴IgG2缺陷，11例IgG3伴IgG4缺陷。

4.IgG4缺陷 IgG4缺陷诊断难以确定，因为大部分婴儿和儿童血清IgG4用标准方法不能测到，只有用较敏感的技术(如放射免疫法，酶联免疫吸附试验ELISA)进行研究才能明确无误地确定IgG4缺陷病人(IgG4浓度<0.05µg/ml)，这些病人表现为严重的反复呼吸道感染，包括支气管扩张症，一例选择性IgG4缺陷的病人有反复睑板腺囊肿，以后发展的肺部感染，多数IgG4缺陷病人有正常或升高的总IgG和其他IgG亚类，IgA，IgM及IgE浓度，有一小群病人IgG4缺陷与IgG2和 IgA缺陷相关连，然而，IgG4缺陷的意义还不清楚，因为有相当比例的正常儿童IgG4浓度低，因此，很难作出单一IgG4亚类缺陷。

(一)治疗 　　

反复注射联合多糖和蛋白质疫苗(如b型嗜血流感杆菌荚膜多糖联合脑膜炎球菌外膜蛋白复合物疫苗)可能提高机体抗体反应。IVIG的应用应限于有严重临床症状而对抗生素治疗无反应的病儿，其推荐剂量为每月200～400mg/kg。对IgA缺陷的病人应小心监测抗IgA抗体的产生。免疫增强剂，如黄芪、克雷白杆菌糖蛋白提取物(必思添)、转移因子、重组细胞因子等促进IgG亚类产生的效果还需进一步证实。发生感染时，应给予适当抗感染药物。继发性IgG亚类缺陷者，应针对原发病因进行治疗，如营养紊乱者经矫正后，即可恢复正常。 　　

(二)预后 　　

选择性IgG亚类缺陷病的预后较好，多数患儿随着年龄增长，血清IgG亚类水平逐渐提高，感染机会减少，到青春期血清IgG亚类浓度可恢复正常。部分病儿IgG亚类持续存在，其缺陷类型可改变，无明显规律性。接受联合多糖和蛋白质疫苗的反复预防注射后，多数病人可促进相应抗体的产生，亦使感染机会减少。合并其他原发性免疫缺陷病者，必须长期用IVIG替代治疗。

1.孕妇保健 已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关，如果孕妇受到放射线照射，接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累，故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要，孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染，还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。

2.遗传咨询及家族调查 虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的，如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大，对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式，对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母，同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.产前诊断 某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症，核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病;胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD，X联无丙种球蛋白血症，严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生，选择性免疫球蛋白G亚类缺陷病是儿童时期最常见的免疫缺陷病之一，及早准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。

诊断

选择性IgG亚类缺陷病的诊断比较困难，因为反复呼吸道感染是非特异性的表现，病人血清IgG，IgA，IgM常正常，可升高或降低，因此，血清IgG亚类测定及抗原特异性抗体测定，对该病诊断尤为重要，目前认为选择性IgG亚类缺陷病的诊断标准为：

1.IgG亚类缺陷 病人血清IgG亚类测定值低于正常同龄儿童均值的1.96或2个标准差以下。

2.IgG亚类正常低下 病人血清IgG亚类测定值介于正常同龄儿童均值的1～1.96个标准差之间。

3.抗原特异性IgG亚类抗体缺陷。

但IgG4在正常婴儿和儿童非常低，其水平可能不足1µg/ml，因此很难确定小婴儿IgG4缺陷。

鉴别诊断

IgG1缺陷时常显示IgG总量也减少，需注意与普通变异型免疫缺陷症鉴别，后者常同时存在IgA缺乏，共济失调毛细血管扩张症的IgG2和IgG4常缺乏;严重联合免疫缺陷病骨髓移植后可出现暂时性免疫球蛋白同种型或亚类失衡。

反复呼吸道感染可至支气管扩张;反复性化脓性脑膜炎可至神经系统后遗症;反复腹泻可至营养性疾病。