小儿新变异型克罗伊茨费尔特-雅各布病

本病的病理改变和临床结局酷似克鲁茨非尔德-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD，克-雅病)和牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy，BSE，俗称“疯牛病”)，而且其出现与BSE有密切关系。1982年Prusiner将中枢神经系统慢性进行性退行性病变的一组疾病取名为朊毒体病。

(一)发病原因

新变异型克罗伊茨费尔特-雅各布病(nvCJD)：按照Stewart和Ironside所下的定义，nvCJD是由于暴露于牛海绵状脑病因子而造成的具有特征性临床和神经病理学特点的新的人类朊病毒疾病。

当前的证据强烈支持nvCJD与BSE有因果关系，有关研究人员普遍接受了这样一个结论：nvCJD是BSE的病原学因子在人类造成的疾病，对实验性nvCJD因子的定型研究确定了nvCJD的病原体与在BSE中鉴定的因子相同。

朊病毒或朊毒体的英文名称为prion，来自proteinaceous infectious particles即抗蛋白酶的感染性粒子，研究工作中常以PrP即朊病毒蛋白(prion protein)代表这种粒子，人类的PrP是由253个氨基酸组成的蛋白质，其基因在第20对染色体的短臂上，PrP在不同类型细胞中表达，但主要在神经元中表达，其分子量为27～30kD，研究人员将这种在正常细胞中表达的PrP称为Prpc，其中的c代表正常细胞，正常的Prpc有保护神经元的作用，并且是对蛋白酶敏感的，它并不引起疾病，异常的朊病毒蛋白则是PrP的翻译后修饰型的PrP即PrPsc，其中的sc代表scrapie，即羊瘙痒症，也就是说PrPsc是在绵羊引起瘙痒症的那种PrP，Prsc对蛋白酶部分抵抗，是一种疏水性蛋白质，它对辐射灭活，热和强化学品处理有高度抵抗性，PrPsc是一种具有传染性的蛋白质，在同一种属的动物，PrPsc和PrPc的氨基酸组成和序列相同，只是空间构型不同，这表现在这两种PrP的α-螺旋和β-片层(beta-sheet)占整个分子的长度百分比不同，PrPc的α-螺旋和β-片层分别为42%和3%;但PrPsc的则分别是30%和43%，足见其空间构型有很大的差别。

(二)发病机制

为对本病有个比较清楚的认识，首先简要回顾CJD和BSE。

1.CJD和BSE

(1)克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)：CJD是以中枢神经系统的退行性变为主要病理改变的一种散发性疾病，发病年龄多在50～75岁，多以精神衰退(记忆力减退，情绪改变，判断障碍，平衡及运动障碍等)起病，疾病进展期出现幻觉，意识障碍，谵妄，无欲状，痴呆，肌阵挛，肌强直等，多数病人于发病6个月以内死亡。

本病的病理改变很特别：脑组织呈广泛的空泡样变或海绵状改变，大脑萎缩，神经细胞丧失，电镜研究发现脑内有由淀粉样蛋白质组成的纤丝，进一步研究发现本病病人脑组织内有抗蛋白酶的蛋白质(PrP)，对于这些蛋白质的理化，免疫学以及分子生物学特征的研究提示，这些蛋白质很可能是与引起羊瘙痒症的朊病毒同一类的病原体，使用从人类尸体脑组织提取的制剂，或用人硬脑脊髓膜进行修补，角膜移植等曾引起本病医源性传播，但对散发型CJD尚无证据表明是自然发生的感染性疾病，而很可能是PrP的基因发生突变的结果，在有明确传播史的情况下，CJD的潜伏期很长，可达20年以上，但输血以及同患者密切接触并不传播此病，本病的发病率在不同国家和地区十分一致，大约是1/100万。

(2)牛海绵状脑病(BSE)：BSE是于1986年在英国首先被识别的牛的海绵状脑病，在其后的数年中，英国BSE病牛的头数多达16.6万，在1992～1993年该病在牛中的流行达到了高峰，从那以后病畜头数逐年减少，目前已减少到很低，该病流行的原因是，用受羊瘙痒症(scrapie)因子感染的羊的肉和骨制成的饲料饲养牛造成的，而羊瘙痒症是相当于绵羊或山羊的海绵状脑病，其感染因子是朊病毒或朊毒体(prion)。

英国学者对患BSE的牛以及大量实验动物的研究表明，受BSE因子感染动物的脑和脊髓传染性最强，淋巴结和肠淋巴组织有一定传染性，而肌肉，血液和乳汁没有可测定出的传染性。

患BSE的牛主要临床表现是以下三个方面：

①行为的改变：最常见的是不安，疯狂和紧张;

②体位和运动的异常：后肢的共济失调，震颤和跌倒;

③感觉的改变：主要表现为对声音和接触的知觉异常，大多数(87%)病畜兼具这三方面的神经系统表现，病程(从最早的体征出现到死亡或宰杀)通常是数周至数月。

2.PrPc引起人类疾病机制 可能有两种：

(1)一种是原有的PrPc转变为PrPsc：研究表明，PrPc基因发生某种突变时，可使表达的PrPc转变为PrPsc，而已经出现的PrPsc在细胞内或在细胞表面与PrPsc遭遇时，形成杂合二聚体或三聚体，使PrPc转变为PrPsc，这一过程似乎是一种自动催化反应，不需要化学修饰，可使PrPsc呈指数式增多，因为PrPsc对细胞内溶酶体中的蛋白酶有抵抗性，不会受到破坏，当它蓄积到一定程度时即引起脑组织的海绵状病变，PrPc基因的突变可有家族性，这便可以解释家族性朊病毒病如家族性CJD和致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)。

(2)脑组织的损害：另外一种可能的机制是，外源性的PrPsc感染人体后到达脑组织细胞，如其量很大，可能直接引起脑组织的损害，但更可能的机制也许是这种外源性PrPsc在与内源性PrPc 遭遇时，也可能使其大量转变为PrPsc而造成病变。

本病的潜伏期约为9年，Zeidler等对英国的21例nvCJD病例进行的分析表明，病人的平均年龄为29岁(16～48岁);病程的中位数为14(9～35个月)个月，全部病人在病程早期都有精神症状(最常见的是抑郁)，13例在早期曾到精神科医师处就诊;8例在早期即出现感觉方面症状，全部病例出现了共济失调和不自主运动，大多数病人临近疾病末期时出现无动力型哑，多数病例有脑电图异常，脑的影像检查可示非特异性异常。

nvCJD的临床特点是精神异常，感觉异常和共济失调，以后出现痴呆以及散发型CJD进展期的其他症状，但病人的年龄偏小，而病程相对长。

(一)治疗 　　

无论对克罗伊茨费尔特-雅各布病还是对新变异型克罗伊茨费尔特-雅各布病，目前尚无特异治疗。一旦诊断确立，应对病人进行全面对症及支持治疗。 　　

(二)预后 　　

目前本症几乎是不治之症，任何免疫抵制剂或增强剂无效。

本病的控制在于采取措施禁止在反刍动物饲料中加入反刍动物的组织，在屠宰或炼脂操作程序中采取措施保证灭活所有受了感染牲畜的朊病毒，控制nvCJD还包括通过禁止食用动物的各种组织来减少对BSE因子的暴露，全国以及全世界对BSE和nvCJD的监测也对限制本病有益，世界卫生组织(WHO)欧洲联盟(EU)的有关机构为防止BSE对人类的传播，制定了一系列的指南和要求，其中包括上述措施，以及对牛不同组织传染性的分级，根据其要点可以认为，食用牛乳，乳制品，牛肉等均不至引起本病的发生，但过去当地市场上曾有用牛骨(包括脊椎骨，很可能包括脊髓)不经高温处理而制成的调味品，这类食品有可能传播本病，虽然至今为止，尚无任何证据表明用牛的中枢神经组织以外的组织制备的医药产品引起nvCJD发生，但用牛的不同组织制造医药产品时，应高度限制原料的来源(即应取材于无BSE国家的牛)，生产过程中应有消除朊病毒或类似病原体的措施。

本病确定诊断以及与散发型CJD鉴别要靠对脑组织的组织病理学检查，但对临床病例脑活检是难以做到的，其他实验室检查尚不能做到确定诊断，但对诊断可有重要的参考意义。

nvCJD与散发型CJD鉴别的主要区别在于以下几点：

1.发病年龄 nvCJD的病例大多数都在40岁以前发病，而散发型CJD只有1%以下如此。

2.临床表现 nvCJD病程早期的临床表现以行为改变为主，而在散发型CJD痴呆为早期表现。

3.脑电图检查 nvCJD病例的脑电图缺乏三相慢波，但大多数散发型CJD病例则有此波。

4.神经病理学改变 nvCJD多数病例神经病理学上，脑组织斑块有针对朊病毒蛋白的染色，但这一现象在散发型CJD却是罕见的。

以后出现痴呆和运动障碍。