小儿先天性高氨血症

先天性高氨血症是由于尿素合成的先天性代谢异常，致血氨增高，造成神经系统功能损害的疾病。

(一)发病原因

尿素循环中的酶有遗传性缺陷，致尿素合成障碍，血氨增高。

(二)发病机制

1.尿素循环 体内氨基酸分解而产生的氨，以及由肠管吸收的氨，是体液的正常成分，但过量的氨具有神经毒性，人体对氨的主要解毒方式是在肝内将氨合成尿素，再随尿排出，合成尿素的代谢途径称为尿素循环(urea cycle)，通过尿素循环和其他解毒方式，血氨得以维持于正常水平，一般为27～82μmol/L(50～130μg/dl)，尿素循环必须有6种酶的参与：

(1)形成氨甲酰磷酸：首先，在线粒体内，氨与CO2在氨甲酰磷酸合成酶(carbamyl phosphate synthetase,CPS)和变构激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸。

(2)合成瓜氨酸：氨甲酰磷酸在鸟氨酸氨甲酰基转移酶(ornithine transcarbamoylase，OTC)的作用下与鸟氨酸缩合成瓜氨酸，然后通过线粒体膜进入细胞质。

(3)形成精氨酰琥珀酸：在细胞质中，瓜氨酸和天冬氨酸经由精氨酰琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase，AS)的作用形成精氨酰琥珀酸。

(4)分解成为精氨酸和延胡索酸：精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶(argininosuccinase，AL)分解成为精氨酸和延胡索酸。

(5)分解成鸟氨酸和无毒尿素：然后，精氨酸酶(arginase，ARG)将精氨酸分解成鸟氨酸和无毒尿素，前者又被转化为瓜氨酸，后者由肾排出。

(6)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)：尿素循环所需的N-乙酰谷氨酸(NAG)系由谷氨酸和乙酰辅酶A经过N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)催化而成。

2.酶缺陷 当该循环中某一种酶有先天性缺陷时，由氨合成尿素的过程发生障碍，游离的氨蓄积体内，形成高氨血症，临床上表现为严重的脑功能障碍。

尿素循环障碍类疾病的临床表现主要是高氨血症的毒性现象，所以各型疾病之间症状互相重叠，临床症状的严重程度与酶缺陷的程度相对平行，完全性酶缺陷的症状严重，起病早，新生儿期即出现暴发性高氨血症的表现，初生时正常，哺乳后外源性氨和体内蛋白分解的内源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素，故而出现高氨血症，生后数天内开始嗜睡，拒哺乳，呕吐，随着血氨蓄积的增加，出现过度换气，呼吸性碱中毒，体温不升，呼吸暂停，肌张力低下或增高，可有惊厥发作，常致昏迷，进行性脑干功能减弱，颅内压增高，多在婴儿期死亡。

部分性酶缺乏时，多在生后数月或更晚些起病，儿童期起病的高氨血症症状较轻，呈间歇性出现，对蛋白质不耐受，在食入较多蛋白或间发感染时血氨明显升高，出现阵发性急性呕吐，厌食，头痛，共济失调，可有嗜睡，神志模糊，甚至昏迷，有的有惊厥，行为异常，易激惹，多动或攻击行为，慢性病程，可有发育不良，进行性脑变性症状，智力落后，精氨基琥珀酸尿症有特殊的结节性脆发症(trichorrhexis nodosa)。

(一)治疗

遗传性疾病，无特效治疗方法。

治疗原则是：纠正患儿的生化代谢异常，但同时又应保障其生长发育的营养需求。

1.急性高氨血症性昏迷的治疗

(1)清除致病因素：静脉滴注葡葡糖和胰岛素，以补充热卡，减少体内蛋白分解。禁蛋白摄入。做血液透析或腹腔透析：以清除过多的氨。

(2)药物治疗：

A）苯甲酸钠：静脉注入苯甲酸钠0.25g/kg，随之0.25～0.5g/(kg?d);或用同量的苯乙酸钠。苯甲酸钠亲油性较大，易穿透细胞膜进入细胞体内，干扰细胞膜的通透性，抑制细胞膜对氨基酸的吸收。

B）盐酸精氨酸：0.8g/kg即刻给，以后0.2～0.8g/(kg·d)。需注意滴注速度。若滴注太快，可能会引起流涎、潮红、呕吐等不良反应。

2.尿素循环缺陷时的高氨血症常需长期治疗。

(1)饮食疗法：长期控制饮食。给低蛋白饮食。OTC缺乏时，蛋白入量0.6g/(kg?d)，补充必需氨基酸0.5～0.7g/(kg·d)，瓜氨酸0.18mg/(kg·d)，精氨基琥珀酸尿症时，蛋白入量1.2～1.5g/(kg?d)，补充精氨酸0.4～0.7g/(kg·d)。

(2)建立代谢旁路：用药物建立代谢旁路，以排出过多的氨，使血氨近于正常。可用的药物有：A）苯甲酸钠：0.25g/(kg·d)，可与甘氨酸结合，形成马尿酸，很快由尿排出。B）苯乙酸钠：可与谷酰胺结合为苯乙酰谷酰胺，很快由尿排出。C）精氨酸：是尿素循环的底物，可促氮产物(氨)的排出。一般0.4～0.7g/(kg?d)。D）氨甲酰谷氨酸：可提供N-乙酰谷氨酸，以活化尿素循环第一步所需的CPS酶。

3.其他治疗 应避免应激反应和间发感染，以防高氨血症加剧。有惊厥者，不宜应用丙戊酸钠（一种不含氮的广谱抗癫痫药，主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合），因可能诱发严重的高氨血症。肝移植对CPS缺乏和OTC缺乏有一定效果。

(二)预后

本症为遗传性疾病，需终生治疗，神经系统损害常持续加重。

1.杂合子检出 可根据家系分析，蛋白负荷试验，基因分析或酶活性检查。

2.产前诊断 羊水细胞或绒毛做基因分析，可以早期诊断OTC缺乏，测羊水细胞或绒毛的酶活性，可诊断AL缺乏和AS缺乏;测羊水中特殊的氨基酸水平，可助诊断。

根据以上可做好遗传学咨询工作，必要时可终止妊娠。

临床表现者首先应检查血氨以及血和尿中氨基酸定量来诊断高氨血症，然后再进行其他生化检查以鉴别病因，必要时需做酶活性测定或DNA分析以确诊。

鉴别诊断

1.新生儿一过性高氨血症(neonatal transient hyperammonemia) 主要见于早产儿，血氨极高者症状出现早，有严重神经系统抑制症状，呼吸困难，如及早血液透析，可在5天内症状缓解，预后较好，低体重儿也可见到无症状性高氨血症，原因不明。

2.有机酸尿症(organic acidurias) 常伴高氨血症，其特点是：血氨基酸定量正常，尿乳清酸不高，尿中有特异的有机酸增多，血糖低，血甘氨酸增高，有代谢性酸中毒。

3.赖氨酸尿性蛋白不耐症(lysinuric protein intolerance) 伴有高氨血症，由于肾小管和肠上皮对精氨酸，赖氨酸及鸟氨酸的转运缺陷，血中有上述各氨基酸的增高，影响尿素循环的代谢功能。

4.高氨血症-高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸尿症(hyperammonemia hyperonithinemia homocitrullinuria) 即HHH综合征，系鸟氨酸向线粒体内的转运障碍。

出现呼吸性碱中毒，呼吸暂停，可有惊厥发作，常致昏迷，进行性脑干功能减弱，颅内压增高，继发感染，共济失调，行为异常，可有发育不良，智力落后等。