小儿神经母细胞瘤

神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)从原始神经嵴细胞演化而来，交感神经链、肾上腺髓质是最常见的原发部位，不同年龄、肿瘤发生部位及不同的组织分化程度使其生物特性及临床表现有很大差异，部分可自然消退或转化成良性肿瘤，但另一部分病人却又十分难治，预后不良。在过去的30年中，婴儿型或早期NB预后有了明显的改善，但大年龄晚期病人预后仍然十分恶劣。在NB中有许多因素可影响预后，年龄和分期仍然是最重要的因素。

(一)发病原因

属胚胎性肿瘤，多位于大脑半球。

(二)发病机制

NB来自起源于神经嵴的原始多能交感神经细胞，形态为蓝色小圆细胞，从神经嵴移行后细胞的分化程度，类型及移行部位形成不同的交感神经系统正常组织，包括脊髓交感神经节，肾上腺嗜铬细胞，NB组织学亚型与交感神经系统的正常分化模型相一致，经典的病理分类将NB分成3型，即神经母细胞瘤，神经节母细胞瘤，神经节细胞瘤，这3个类型反应了NB的分化，成熟过程，典型的NB由一致的小细胞组成，约15%～50%的病例，母细胞周围有嗜酸性神经纤维网，另一种完全分化的，良性NB为神经节细胞瘤，由成熟的节细胞，神经纤维网及Schwann细胞组成，神经节母细胞瘤介于前两者之间，含有神经母细胞和节细胞混杂成分。

Shimada分类结合年龄将病理分成4个亚型，临床分成2组，4个亚型即包括NB(Schwannin少基质型);GNB混合型(基质丰富型);GN成熟型和(3NB结节型(包括少基质型和基质丰富型)，前3型代表了NB的成熟过程，而最后一型则为多克隆性，对NB而言，细胞分化分为3级，包括未分化，分化不良，分化型;细胞的有丝分裂指数(MKI)也分为低，中，高3级，Shimada分类综合肿瘤细胞的分化程度，有丝分裂指数和年龄，将NB分为临床预后良好组(FH)和预后不良组(UFH)：

1.FH包括以下各类

(1)NB，MKI为低中度，年龄<1.5岁。

(2)分化型NB，MKI为低度，年龄1.5～5岁。

(3)GNB混合型。

(4)GN。

2.UFH包括

(1)NB，MKI高级。

(2)NB，MKI为中级，年龄1.5～5岁。

(3)未分化或分化不良型NB，年龄1.5～5岁。

(4)所有>5岁的NB。

(5)GNB结节型。

在病理上，除HE染色外，可进一步做免疫组化电镜检查来与其他小圆细胞肿瘤相鉴别，NB时神经特异性酯酶(NSE)阳性，电镜下可见典型的致密核，结合于膜上的神经分泌颗粒，在神经纤维网中有微丝和平行排列的微管。

临床表现与原发部位，年龄及分期相关，65%患儿肿瘤原发于腹腔，大年龄儿童中肾上腺原发占40%，而在婴儿中只占25%，其他常见部位为胸腔和颈部，约10%病例原发部位不明确，约70%NB在5岁前发病，极少数在10岁以后发病。

1.不同部位的肿块 最常见的症状为不同部位的肿块。

(1)原发于腹部：以肾上腺及脊柱二侧交感神经链原发多见，一般在肿块较大时才出现症状，可有腹痛，腹围增大，腰背部饱满，扪及肿块，胃肠道症状。

(2)原发于胸腔：有纵隔压迫相关症状及呼吸道症状，如气促，咳嗽等。

2.晚期表现 病人常有肢体疼痛，贫血，发热，消瘦，眼眶部转移，眼眶部转移形成具有特征性的熊猫眼，表现为眼球突出，眶周青紫，其他可有高血压及肿块部位相关压迫症状，如有椎管内浸润压迫时出现运动障碍，大小便失禁等。

3.转移途径 NB主要转移途径为淋巴及血行，在局限性病变病人中约35%有局部淋巴结浸润，血行转移主要发生于骨髓，骨，肝和皮肤，终末期或复发时可有脑和肺转移，但较少见，婴儿病例就诊时局限性病变，局限性病变伴有局部淋巴结转移，播散性病变分别为39%，18%和25%;但在大年龄儿童中分别为19%，13%和68%，也即大年龄患儿就诊时多数已处疾病晚期。

(一)治疗 　　

由于NB预后差异大，部分病人如小年龄、早期NB预后明显优于大年龄晚期组，因此应根据病人的预后因素，如年龄、分期、N-myc扩增、1p缺失等采用分级治疗。早期病人无N-myc扩增及1p缺失，可仅做手术，手术后随访。而大年龄、晚期，伴有N-myc扩增，1p缺失者，需接受强化疗和手术，直至骨髓移植。 　　

手术、化疗、放疗仍为NB治疗的三大主要手段，根据其临床预后因素采用不同强度的治疗方案。一般对局限性肿瘤主张先手术切除，再化疗。而对估计手术不能切除者采用先化疗、再手术、再化疗或加放疗的策略。对NB敏感的药物有环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷(VP-16)、卡铂、顺铂、抗肿瘤抗生素(多柔比星)、异环酰胺等，各个协作组采用不同药物组合对晚期病人强化疗，但预后改善仍未令人满意。 　　

美国CCSG协作组报道晚期NB在接受自身骨髓移植后4年无进展性疾病生存率为38%，各项处理方案结果未显示有差别。对Ⅳ期具有其他预后不良因素者(如N-myc扩增，年龄>2岁，诱导治疗未获缓解者)，自身骨髓移植组预后要比常规治疗好。异基因移植与自体移植间结果无差异。自体外周血干细胞移植时造血功能恢复要比骨髓干细胞移植快，并且肿瘤细胞污染的机会相对减少。

NB对放疗敏感，但全身放疗在干细胞移植预处理方案中的应用尚有争论。NB的原发部位复发机会较高，因此对Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主张化疗同时采用局部放疗，但其有效性不明确。全身照光并不改善预后，对晚期疼痛病人，照光可缓解疼痛。 　　

美国儿童肿瘤协作组对晚期病人在自身干细胞移植后随机分组进行13-顺维A酸治疗研究，一组病人接受160mg/(m2·d)，每月用2周，共3～6个月，另一组病人停化疗后不用药。结果为接受维A酸组3年EFS为47%，未接受组为25%，P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中维A酸作用更为明显，分别为40%对22%，和77%对49%。常用参考化疗方案见表1，一般21～28天为一疗程。

(二)预后 　　

与以下因素有关： 　　

1.分期及年龄 为最重要的预后因素，Ⅰ、Ⅱ期，Ⅵs期预后明显优于Ⅲ、Ⅳ期。<1岁者明显优于>2岁者。晚期大年龄患儿的长期无病生存率仅为5%～30%。 　　

2.生物学特征 在NB中常见有N-myc扩增，N-myc对细胞分裂有正向调节作用，维A酸(RA)对N-myc表达有负向调节作用以致NB细胞停止增殖并分化，N-myc扩增>10倍为预后不良因素。1p36.3缺失是易复发的因素，1p可能有肿瘤抑制因子，即使无N-myc扩增，1p36.3缺失仍有意义。17q获得(gain)时预后差。NB表达酪胺酸激酶(Trk)家族受体激酶的研究进展较快，预后良好型表达TrkA、C;而预后不良型、N-myc扩增型表达TrkB。CD44是一种黏附分子，在NB中CD44的表达与NB进展之间的关系恰与其他肿瘤相反，CD44阳性无病生存率显著高于CD44阴性组，CD44的表达与N-myc倍增呈负相关。 　　

3.病理型别 Shimada分类中UFH预后差。

按照一般肿瘤的预防方法，了解肿瘤的危险因素，制定相应的防治策略可降低肿瘤的危险，预防肿瘤的发生有2个基本线索，即使肿瘤在体内已经开始形成，它们也可帮助机体提高抵抗力，这些策略如下所述：

1.避免有害物质侵袭(促癌因素) 就是能够帮助我们避免或尽可能少接触有害物质。

肿瘤发生的一些相关因素在发病前进行预防，很多癌症在它们形成以前是能够预防的，1988年美国的一份报告详细比较了国际上恶性肿瘤相关情况，提出许多已知的恶性肿瘤其外部因素原则上是可以预防的，即大约80%的恶性肿瘤是可以通过简单的生活方式改变而预防，继续追溯，1969年Higginson医生所作的研究总结出90%的恶性肿瘤是由环境因素造成的，“环境因素”，“生活方式”即是指我们呼吸的空气，喝的水，选择制作的食品，活动的习惯和社会关系等。

2.提高机体抵御肿瘤的免疫力 能够帮助提高和加强机体免疫系统与肿瘤斗争。

我们目前所面临的肿瘤防治工作重点应首先关注和改善那些与我们生活密切相关的因素，例如戒烟，合理饮食，有规律锻炼和减少体重，任何人只要遵守这些简单，合理的生活方式常识就能减少患癌的机会。

提高免疫系统功能最重要的是：饮食，锻炼和控制烦恼，健康的生活方式选择可帮助我们远离癌症，保持良好的情绪状态和适宜的体育锻炼可以使身体的免疫系统处于最佳状态，对预防肿瘤和预防其他疾病的发生同样有好处，另外有研究显示适当活动不仅增强人体免疫系统，而且通过增加人体肠道系统蠕动而降低结肠癌的发病率，在这里我们主要认识饮食在预防肿瘤发生方面的一些问题。

人类流行病学和动物实验研究显示维生素A对降低患癌的危险性起着重要的作用，维生素A支持正常的黏膜和视觉，它直接或间接参与身体大多数组织功能，维生素A存在于动物组织中如肝脏，全蛋和全牛奶，植物中是以β-胡萝卜素和类胡萝卜素形式存在，在人体内能转化为维生素A，维生素A的过度摄入可以造成机体的不良反应而β-胡萝卜素和类胡萝卜素则无此现象，血中低维生素A含量增加患恶性肿瘤的危险性，研究表明那些血中低水平维生素A摄入的人增加患肺癌的可能，而对于吸烟者血中低水平的维生素A摄入者有加倍患肺癌的可能，维生素A及其混合物可以帮助清除体内的自由基(自由基可以引起遗传物质的损害)，其次能够刺激免疫系统和帮助体内分化细胞，发展成有序的组织(而肿瘤的特征是无序的)，一些理论认为维生素A能够帮助早期受到致癌物质侵袭发生变异的细胞逆转过来而成为正常生长的细胞。

另外有一些研究建议单纯补充β-胡萝卜素药物并不能降低患癌症的风险，相反使肺癌的发病略有增加，然而，当β-胡萝卜素结合维生素C，E和其他抗毒素物质，它的保护作用就显示出来了，其原因是当它自己消耗时也可增加体内的自由基，另外不同的维生素之间存在交互作用，人和鼠的研究均显示应用β-胡萝卜素可以降低体内40%的维生素E水平，比较安全的策略是吃不同的食物保持维生素的平衡来抵御癌症的侵袭，因为有些保护因素至今我们还未发现。

维生素C，E是另外一种抗肿瘤物质，它们能够预防食物中致癌物质如亚硝胺的危害，维生素C能保护精子不受基因学破坏而降低其后代患白血病，肾癌和脑瘤的危险，维生素E能降低皮肤癌的危险，维生素E与维生素C一样具有抗肿瘤作用，它是抗毒素和清除自由基的清道夫，维生素A，C，E的联合应用产生的保护机体抵抗毒素的作用要比单独应用为好。

目前有关植物化学的研究引起人们的普遍重视，植物化学就是在植物中发现的化学物质，包括在植物中发现的维生素和其他物质，已经发现几千种植物中的化学成分，其中许多具有抗癌作用，这些化学物质的保护机制不但降低致癌物质的活性而且增强机体免疫力抵御致癌物质的侵袭，大多数植物提供的抗氧化剂活性超过了单纯维生素A，C，E的保护作用，例如一杯甘蓝只包含了50mg的维生素C和13U的维生素E，但它的抗氧化剂活性相当于800mg的维生素C和1100U的维生素E的抗氧化活性，可以推断水果和蔬菜中的抗氧化剂效果远比我们所知道的维生素的效果要强，无疑天然的植物产品将有助于今后的防癌工作。

1.诊断方法 组织病理学检查是NB诊断的最重要手段，有时需结合免疫组织化学，电镜以明确诊断，影像学检查发现有与NB特征相符合的肿块，同时骨髓中发现NB肿瘤细 胞，有明显增高的儿茶酚胺代谢产物(HVA或VMA)也可做出诊断，如病理诊断有困难时，染色体检查发现有1p缺失或N-myc扩增支持NB诊断。

2.诊断分期 同时应包括诊断分期，美国儿童肿瘤协作组分期系统(CCSG)如下：

(1)Ⅰ期：肿瘤局限于原发器官。

(2)Ⅱ期：肿瘤超出原发器官，但未超过中线，同侧淋巴结可能受累。

(3)Ⅲ期：肿瘤超过中线，双侧淋巴结可能受累。

(4)Ⅳ期：远处转移。

(5)Ⅵs期：<1岁，原发灶为Ⅰ，Ⅱ期，但有局限于肝，皮肤，骨髓的转移灶。

与其他肿瘤相鉴别，主要根据病理检查确诊。

可发生贫血，消瘦，高血压，运动障碍，可发生转移。