小儿槭糖尿病

槭糖尿病即枫糖尿症(maple syrup urine disease，MSUD)是一种常染色体隐性遗传病，由于分支酮酸脱羟酶的先天性缺陷，致使分支氨基酸分解代谢受阻，因患儿尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸，故带有枫糖浆的香甜气味而得名。

(一)发病原因

本病属常染色体隐性遗传病，分支酮酸脱羟酶缺陷致使分支氨基酸分解代谢受阻。

(二)发病机制

支链氨基酸在氨基转移后所形成的α-支链酮酸(KIC，KMV，KIV)必须由线粒体中的支链α-酮酸脱氢酶进一步催化脱羧，该酶是一个复合酶系统(BCKAD complex)，由脱羧酶(E1，包括E1α，E1β两个亚单位)，二氢硫辛酰胺酰基转移酶(dihydrolipoyltransacetylase，E2)和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(dihydrolipoyldehydrogenase，E3)等4部分组成，它们的编码基因分别位于19q13.1-q13.2，6p21-p22，1p2l-31和7q3l;其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分，这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用，任一上列基因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷，造成各种不同类型的槭糖尿症。

分支酮酸脱羟酶缺陷致使其相应酮酸不能进行氧化脱羧，滞留体内，并随尿排出，产生特殊气味，支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基酸增高;谷氨酸，谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等明显下降;髓质脂类如脑苷脂，蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足，据认为，分支氨基酸及酮酸衍生物在体内蓄积对脑有毒性作用，如抑制髓鞘生成，干扰脑内蛋白合成，抑制神经递质功能和酶的活性等，使发育中的脑组织受到严重损伤，除典型遗传缺陷外尚有3种变异型，造成的患儿脑白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍，以大脑半球，胼胝体，齿状核周围和锥体束等处最为显著;由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有脑水肿发生。

本症分为5型。

1.典型槭糖尿病 本型是最常见最严重的一型，其支链α-酮酸脱氢酶活力低于正常儿的2%，生后第4～7天逐渐呈现嗜睡，不宁，哺乳困难，体重下降等症状;肌张力减低和增高交替出现，常见去大脑样痉挛性瘫痪，惊厥和昏迷等，病情进展迅速，患儿尿液有枫糖浆味;部分患儿可伴有低血糖，酮，酸中毒，前囟饱满等，多数患儿于生后数月内死于反复发作的代谢紊乱或神经功能障碍，少数存活者亦都有智能落后，痉挛性瘫痪，皮质盲等神经系统伤残。

2.轻(或中间)型 酶活力约为正常人的3%～30%，血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高;尿液有过量支链酮酸排出，少数可有酮症酸中毒等急性代谢紊乱情况发生;本型与硫胺有效型不易鉴别，临床可应用治疗试验协助诊断。

3.间歇型 酶活力约为正常人的5%～20%，患儿平素无症状，体格和智能发育正常，通常在婴儿晚期或儿童期发病，亦有迟至成人期发病者，大多由于感染，手术，摄入高蛋白饮食等因素诱发，发作时出现嗜睡，共济失调，行为改变，步态不稳，重症可有惊厥，昏迷，甚至死亡，尿液呈现枫糖浆味，患儿在发作间期血，尿生化检查正常，少数有智能低下。

4.硫胺有效型 酶活力约为正常人的30%～40%，其临床表现与中间型患儿类似，使用硫胺(维生素B1)治疗可使患儿临床症状好转，血尿生化改变恢复正常，剂量一般100～500mg/d，同时限制每天蛋白质摄入量。

5.二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)缺乏型 罕见，临床表现类似中间型，但由于E3亚单位的缺陷，患儿除支链α-酮酸脱氢酶活力低下外，其丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能亦受损，故伴有严重乳酸酸中毒，一般在出生数月发病，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低，运动障碍，发育迟滞等，尿液中大量排出乳酸，丙酮酸，α-酮戊二酸，α-羟基异戊酸和α-羟基酮戊二酸等;由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓度亦增高。

枫糖尿症可用低蛋白质饮食治疗，但治疗中要防止蛋白质缺乏及热量不足；限制分支氨基酸入量；注意补充维生素。 避免近亲婚配。酶活性的测定可用白细胞或皮肤成纤维细胞，典型病例不能将14C标记的亮氨酸变为14CO2，酶活性为正常的0～2%，间歇型为8%～16%，轻型介于两者之间，B1有效型为正常的25%以上。杂合子的酶活性为正常的50%。用经培养的羊水细胞测定酶活性可做出产前诊断，必要时终止妊娠。

(一)治疗

1.饮食治疗：应尽早开始，终身坚持。若在严重神经系统症候出现前(生后1周以内)开始，可望达到正常发育。食物中支链氨基酸的摄入量必须限制，以使血中支链氨基酸浓度能维持在正常范围内为准。由于高亮氨酸血症对神经系统的损伤最大，且自然食物中的3种支链氨基酸含量以亮氨酸为最高，因此，一般推荐每天摄入含亮氨酸300～600mg的蛋白质，通常仅给予推荐量的1/2～2/3，应每周进行血氨基酸分析、进行调整。如亮、异亮氨酸摄入量限制过度，则会产生皮肤损害，如口周乳头状红疹或类似肠原性肢端皮炎和尿布皮炎表现的皮肤损伤等。

2.急性代谢危象的治疗：MSUD急性代谢失调导致血中支链氨基酸及其酮酸大量累积、重度酮症、酸中毒和神经系统功能迅速衰退，必须采取积极措施，以挽救患儿生命。治疗原则是：迅速减少体内累积的毒性代谢产物;提供足够的营养物质;促进机体的合成代谢，抑制分解代谢。可采用的措施：

(1)全静脉营养：可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液。

(2)胰岛素：用胰岛素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg，治疗需持续数天，以使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平。

(3)基因重组生长激素(r-hGH)：皮下注射，可减少组织蛋白分解。

(4)对维生素B1(硫胺素)有效型可给予维生素B1 10～1000mg/d。

(5)定期做腹膜或血液透析。

4.肝移植：典型MSUD患儿一经确诊即可考虑肝移植，术后很快见效，生化代谢恢复正常。

(二)预后

控制分支氨基酸摄入的饮食疗法已被成功地用于终止典型槭糖尿病病人疾病的发展，但是开始治疗前已造成的不同程度中枢神经系统损害可能持续。

避免近亲婚配，酶活性的测定可用白细胞或皮肤成纤维细胞，典型病例不能将14C标记的亮氨酸变为14CO2，酶活性为正常的0～2%，间歇型为8%～16%，轻型介于两者之间，B1有效型为正常的25%以上，杂合子的酶活性为正常的50%，用经培养的羊水细胞测定酶活性可做出产前诊断，必要时终止妊娠。

当临床症状提示本病时，需做实验室检查确定诊断，尿中分支酮酸的过筛检查可用三氯化铁试验(绿灰色为阳性)和二硝基苯肼试验(黄色沉淀为阳性)，检查血和 尿中分支氨基酸增多，可用纸层析或柱层析法测定，酮酸可用薄层层析法或气相色谱法测定，酶活性的测定可用白细胞或皮肤成纤维细胞，典型病例不能将14C标 记的亮氨酸变为14CO2，酶活性为正常的0～2%，间歇型为8%～16%，轻型介于两者之间，B1有效型为正常的25%以上，杂合子的酶活性为正常的 50%，用经培养的羊水细胞测定酶活性可做出产前诊断。

患儿出现神经系统症状，应注意与其他中枢神经系统疾病相鉴别，患儿尿及汗液有枫糖样气味和实验室检查有助鉴别。

发生痉挛性瘫痪，惊厥和昏迷，可伴有低血糖，酸中毒，智能落后，共济失调，运动障碍，发育迟滞，行为改变等。