小儿皮肤黏膜淋巴结综合征

皮肤黏膜淋巴结综合征也称川崎病(Kawasaki disease)、皮肤-黏膜-淋巴结综合征(MCLS)，是一种幼儿急性发热、皮疹性疾病。其特征性表现为：皮肤黏膜改变和非化脓性淋巴结肿大，病程为自限性，少数患者也可由于冠状动脉炎而突然死亡。该病最早由川崎(1961)提出，并于1967年正式报告，命名为“伴指(趾)特异性脱屑急性发热性皮肤黏膜淋巴结综合征”。该病在日本分布甚广，我国也有不少病例报告。

(一)发病原因

尽管许多学者做了大量研究，川崎病的病因目前尚不清楚，但大量流行病学和临床观察显示，川崎病是由感染所致，鉴于这种自限性疾病所表现出的发热，皮疹，结膜充血，颈淋巴结肿大以及好发于儿童，爆发流行时明显的地域分布都提示其发病与感染有关。

然而，标准的和更先进的病毒及细菌的检测手段和血清学检查均无法确定微生物是致病的惟一原因，尽管最初曾报道有大量可能的感染因素，包括EB病毒，人类疱疹病毒6，7，人类细小病毒，耶尔森菌，但进一步的研究均无法证实，在日本及美国，由于在爆发流行期间曾有某些家庭有洗涤地毯的经历，所以家庭中的尘螨亦被认为是致病因素，同样这也是偶然才发生，其他多种环境因素亦曾被认为是致病因素，包括使用某些药物，接触宠物及免疫反应，但都未被确认，相反，对患有川崎病的儿童的免疫系统所进行的观察发现，这些儿童都存在较严重的免疫紊乱，在急性期，外周血的活性T细胞，B细胞，单核/巨噬细胞的数量均上升，同时也有证据表明淋巴细胞及单核/巨噬细胞的活化伴随有细胞毒素分泌的增加，除此以外，循环抗体的存在对血管内皮亦有细胞毒素的作用。

由此，以上的观察支持免疫系统的激活是川崎病的发病机制之一这一学说，根据通常的免疫活化程度，由细菌和病毒所含蛋白质引起感染所致的疾病，其共同的特征是这些蛋白质起类似超抗原的作用(如葡萄球菌的毒性休克综合征毒素，表皮剥落毒素，链球菌的致热外毒素)，于是超抗原的假说建立，超抗原与一般的抗原有许多不同，它们激活了多克隆B细胞促使T细胞增殖并分泌细胞毒素，这些作用是通过存在于抗原递呈细胞表面的蛋白质将抗原性直接递呈到组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ)上，与通常免疫反应前的蛋白质摄取相反，一般有大量的细胞毒素分泌并推动疾病的进程，在超抗原假说中，那些类似超抗原的生物体寄生于易感宿主的胃肠道黏膜上并分泌毒素，有时，在川崎病患儿的咽部及直肠可发现单由葡萄球菌分泌的毒性休克综合征毒素-1，但大多数的实验均未发现，所以超抗原的假说还有待证实。

(二)发病机制

川崎病的主要病理改变为血管炎，病理变化可分为4期：

1.Ⅰ期 发病0～9天，主要病理变化为小血管炎，以小动脉全层炎，中大动脉周围炎常见，同时可见全心炎，此期易发生心律失常和心力衰竭，甚至发生心源性休克而死亡。

2.Ⅱ期 发病10～25天，此期微血管炎和心脏炎减轻，但中动脉出现全层炎，以冠状动脉最明显，可发生动脉瘤和血栓栓塞，可因严重心力衰竭，心律失常，心肌梗死和冠状动脉瘤破裂而死亡。

3.Ⅲ期 发病后28～40天，此期虽然小动脉炎和心脏炎消退，但中动脉内肉芽组织增生，内膜显著增厚，可有动脉瘤样扩张和血栓形成，可因心肌梗死而死亡。

4.Ⅳ期 发病40天后，血管急性炎症完全消失，心肌瘢痕形成，中动脉狭窄，钙化，可出现缺血性心脏病，川崎病血管炎以冠状血管最严重，大多发生于病程2～3周，按受累的频率依次为左冠状动脉主干，左前降支，右冠状动脉主干，右旋支，而左回旋支受累极为罕见，病变类型包括冠状动脉扩张，冠状动脉瘤，冠状动脉狭窄或闭塞等，冠状动脉炎多致冠状动脉扩张(30%～50%)。

其中一部分发展为冠状动脉瘤，是川崎病最严重的并发症，冠状动脉瘤的发病率为15%～30%(急性期未治疗者)，可单发或多发，远端动脉瘤常与近端动脉瘤并存，孤立性远端动脉瘤极其少见，冠状动脉瘤可呈囊状，梭状或管状，急性期后58%的动脉瘤可逐渐消退;若冠状动脉瘤持续存在，可发展为冠状动脉狭窄，闭塞，导致缺血性心脏病或心肌梗死等，少数发生瘤体破裂，川崎病并发冠状动脉瘤的高危因素有：男性，大于1岁;热程大于16天或反复发热;白细胞大于30×109/L;血沉大于101mm/h;血沉和C反应蛋白增加大于30天;血沉和C反应蛋白反复增加;心电图异常，表现为Ⅱ，Ⅲ，aVF导联和(或)心前区导联异常Q波;心肌梗死症状体征，冠状动脉狭窄病变多于发病后4～7周开始发生，即紧接于冠状动脉瘤开始发生之后，有狭窄病变者，年龄越小侧支循环发生越早，狭窄表现为阻塞性，节段性狭窄及局限性狭窄，主要发生部位为右冠状动脉，其次为左冠状动脉左前降支，左回旋支，冠状动脉直径小于5mm者，多无狭窄病变;直径大于9mm者均伴有狭窄病变;直径在5～9mm，动脉瘤长度大于15mm(左冠状动脉)或30mm(右冠状动脉)者，多伴发狭窄病变，局限性狭窄多在发病1年后出现，并发冠状动脉狭窄者多导致缺血性心脏病，川崎病并发心肌梗死者占1%～2%，多于病程1年内(尤其病程1～11个月内)发生。

高危因素有：冠状动脉瘤的最大直径大于8mm，冠状动脉瘤形态为囊状，念珠状，香肠状，急性期发热持续21天以上，急性期单独使用皮质激素，发病年龄2岁以内。

除冠状动脉受累外，外周动脉(如腋动脉，髂动脉，股动脉等)和脏器动脉(如主动脉，肠系膜动脉，肺动脉，肝，脾，肾，脑，生殖腺，唾液腺等)亦可受累，另外，还可引起心肌炎，心脏传导系统损害，淋巴结，肝脏，胆囊等亦常受到损害。

1.分期 川崎病是一种三相性的疾病，急性期通常持续1～2周，主要特征是发热，结膜充血，口咽部的改变，四肢末梢红肿，皮疹，淋巴结炎，无菌性脑膜炎，腹泻和肝功能受损，心肌炎常见于急性期，尽管冠状动脉炎也发生于此时，但心脏超声检查却无法检测出有否动脉瘤的存在，当发热，皮疹及淋巴结炎好转后进入亚急性期，此时约距离发热起始1～2周，出现手足脱皮及血小板增多，此外，此期冠状动脉瘤开始形成，猝死的危险最大，亚急性期持续至发热后4周，在起病后6～8周，当所有临床症状消失，血沉恢复正常后进入恢复期。

2.主要症状 持续高热是急性期的特点，典型的发热通常起病急，热度高达39℃以上，呈弛张热，如没有及时治疗，高热可持续1～2周，有时可达3～4周，另一方面，如果及时静脉使用免疫球蛋白和大剂量的阿司匹林，发热常在1～2天内缓解。

在发热24～48h后常出现双侧结膜充血，球结膜充血较睑结膜多见，尤其多见于结膜周围，一般没有分泌物，裂隙灯检查可发现前葡萄膜炎。

口咽部的改变也见于热起后24～48h，最初是口唇泛红，几天后出现肿胀，皲裂及出血，最典型的是舌乳头增生，即草莓舌，口腔及咽部明显充血，但不伴有溃疡和分泌物。

通常在起病后3～5天出现手掌及足底发红，双手足硬肿，热起后10～20天手足硬肿与泛红趋于消退，进入亚急性期，指趾末端开始脱皮，进而累及整个手掌与足底，川崎病起病后1～2个月，在指甲上可出现横沟(Beau线)。

皮疹即使在同一病人也可有许多类型，可同时在四肢出现，皮疹多见于躯干和四肢近侧端，一般无显著特点，最常见的是斑丘疹，猩红热样皮疹和多型性红疹也较多见，腹股沟的皮疹和脱皮时有发生，以上这些均发生于急性期，较指甲端脱皮发生早。

比较而言，其他的症状可见于90%以上的川崎病患儿，而颈淋巴结炎仅见于近50%～70%的患儿，淋巴结肿大在起病后1～2天出现，多见于单侧，一般直径不大于1.5cm，触之柔软，但不可推动，无化脓。

3.伴随症状 所有川崎病的相关症状都提示有多脏器受累，所有患儿都表现为烦躁不安，约有25%的患儿脑脊液中有单核细胞增多，蛋白质含量正常或轻度升高，糖含量正常，1/4～1/3的患儿有胃肠道的表现，在急性期，小关节可有关节炎的表现，而大关节受累多在起病后第2和第3周，那些有大关节渗出性病变的患儿可通过关节穿刺术来治疗，除了心血管的并发症外，其余受累脏器的病变均为自限性。

4.非典型的川崎病 那些有发热及其他表现(少于4项)的患儿被称为不典型川崎病，同样有并发冠状动脉瘤的危险，不典型川崎病多发生于小婴儿，且这些症状不易被发现，因此，川崎病也是婴儿持续发热的鉴别诊断之一，在以上病例中，川崎病多是由于心脏超声检查发现冠状动脉瘤后才进行诊断。

5.较大年龄儿童的川崎病 如上文所述，川崎病极少发生于大于8岁的儿童，其所有的临床特征在这个年龄阶段的儿童都表现得不够明显，在有限的报道中，这些患儿从发病到诊断所需的时间较长，因此常常耽误治疗，另外，一些伴发症状如呕吐，腹泻，体重下降，咽喉疼痛，头痛，假性脑膜炎比较多见，更重要的是，年长儿更易发生冠状动脉畸形，在年长的患儿中，起病年龄的大小及治疗的及时与否是决定其心血管并发症预后的重要因素。

1.急性期治疗 急性期的管理目的在于帮助炎症的减轻和防止冠状动脉血栓的形成。口服阿司匹林及大剂量的静脉应用免疫球蛋白是治疗的基础。如有因血栓所致的心肌梗死，溶栓治疗是必要的。

(1)阿司匹林：阿司匹林有消炎及抑制血栓形成的作用。但是，至今尚未有令人信服的资料提示单独使用阿司匹林可减少冠状动脉畸形的作用。在急性期，阿司匹林的用量是口服80～100mg/(kg·d)，4次/d。在日本，用量稍低，30～50mg/(kg·d)。川崎病急性期的患儿对阿司匹林吸收下降，清除增加，所以即使使用大剂量的阿司匹林也不能达到治疗剂量的浓度。但如存在呕吐、呼吸深快、嗜睡和肝损时，就需要监测血药浓度。当热度消退或起病14天后，阿司匹林剂量为3～5mg/(kg·d)，1次/d，能减少血栓的形成。如果在起病后6～8周没有发现冠状动脉瘤，血小板计数及血沉正常，阿司匹林可停药。

另一方面，如有持续存在的冠状动脉瘤，阿司匹林治疗必须坚持。 　　

(2)大剂量的人血丙种球蛋白：随机试验证明静脉使用大剂量的人血丙种球蛋白(>1g)，同时使用阿司匹林治疗，对减少冠状动脉畸形是有效及安全的。应在起病后10天内使用。在对7例随机试验的回顾性研究中，发现使用静脉人血丙种球蛋白和冠状动脉的损伤呈相反关联。在起病后使用了人血丙种球蛋白(<1g/kg)及阿司匹林的患者60天时，发现冠状动脉损伤的概率是8.6%，使用2g/kg人血丙种球蛋白的发病率仅2.6%。总而言之，川崎病患儿在起病10天内即使用2g/kg的人血丙种球蛋白及80～100mg/(kg·d)阿司匹林，可将冠状动脉畸形的发生率从20%～25%降低到2%～4%。人血丙种球蛋白每12小时给药1次。单独给药与多次小剂量给药相比，单独给药能缩短发热时间及住院时间。而且对那些有较大可能发生冠状动脉畸形的患儿在急性期单剂治疗可明显减少冠状动脉畸形的发生。联合应用阿司匹林和静脉人血丙种球蛋白的效果相当迅速。2/3的患儿在使用人血丙种球蛋白后的24h内即热退。

90%的在48h内热退。对于静脉大剂量使用人血丙种球蛋白从而改进川崎病急性期血管炎的机制尚不明确。目前的数据表明人血丙种球蛋白可降低细菌细胞毒素对内皮的活化。除此以外，中和抗体可抑制细菌细胞毒素的分泌和累积所引起的免疫反应。目前尚无对起病10天后的患儿进行治疗的资料。如果患者持续发热或有其他感染症状，静脉人血丙种球蛋白的治疗仍可能使用，因为其可改善临床症状。另一方面，如果患者已没有感染性发热，哪怕有冠状动脉的畸形，静脉使用人血丙种球蛋白也是无效的。约有10%的川崎病患者尽管使用了人血丙种球蛋白但仍有持续发热。一项研究表明CRP的增高，LDH的增高及血红蛋白的降低是导致人血丙种球蛋白治疗无效的原因。有限的一些资料表明，这些患者对于再次的人血丙种球蛋白的治疗是有效的。也有部分患者在第2个疗程的治疗后仍有持续发热，对于这些患者，没有推荐的有效的治疗方案。有一报道认为肾上腺皮质激素冲击疗法可能有效。虽然如此，在日本的早期资料显示对人血丙种球蛋白治疗无效的患者，肾上腺皮质激素治疗可增加冠状动脉瘤及心肌梗死的发病率。 　　

2.急性期后的治疗 在起病后6～8周应复查血小板、血沉及心脏超声波。如实验室检查均正常，且没有冠状动脉损伤，阿司匹林可停药。在有持续性冠状动脉狭窄或冠脉瘤形成的。

没有什么太注意的，及时发现及时治疗。

诊断

诊断标准

由于川崎病的病因尚不明确，所以没有经过验证的诊断标准，川崎病的诊断主要依靠临床标准，这些标准是由日本川崎病研究中心制定的，川崎病有6种主要的临床表现，临床诊断时需要有其中的5～6项同时存在，在最近修订的标准中，由于许多患儿会较快地发生冠状动脉瘤，故只需4项表现即可诊断，美国心脏病学会的诊断标准与此大致相同，但必须有发热5天以上这一表现，越来越多的病人虽未符合诊断标准但因为有以上临床表现而被诊断为川崎病，并接受静脉免疫球蛋白治疗，由于在川崎病的回顾性研究中发现，急性发热后随即可诊断出有冠状动脉瘤的存在，故提示过去应用完全的诊断标准来确诊疾病是不恰当的。

通常采用第3届国际川崎病会议修订的诊断标准(1988年12月)进行诊断：

1.发热 持续5天以上，少数少于5天，抗生素治疗无效。

2.四肢末端变化 在急性期有手足硬肿，掌(跖)及指(趾)端有红斑;在恢复期甲床皮肤移行处有膜样脱皮。

3.皮疹 多形性红斑，躯干部多，不发生水疱及痂皮。

4.球结膜 双眼球结膜充血。

5.口腔黏膜 口唇潮红，杨梅舌，口咽部黏膜弥漫性充血。

6.颈部淋巴结肿大 非化脓性，直径大于1.5cm。

符合上述5项以上诊断标准者即可诊断，但需排除其他疾病，尤其应除外葡萄球菌，链球菌，麻疹和钩端螺旋体感染，对于符合上述4项或3项诊断标准者，若在病程中经超声心动图或冠状动脉造影证明有冠状动脉瘤(多见于6个月以下的婴儿或8岁以上的年长儿);或符合上述4项诊断标准，但超声心动图可见冠状动脉壁辉度增强(此型冠状动脉扩张少见)，在除外其他感染疾病(病毒性感染，溶血性链球菌感染等)时可以诊断为川崎病，若临床出现下列表现有助于非典型川崎病的诊断：

①卡介苗接种处再现红斑，阴囊肿胀，肛周皮肤潮红;

②血小板数显著增多;

③C反应蛋白和血沉明显增加;

④超声心动图显示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强;

⑤听到心脏杂音或心包摩擦音;

⑥出现低白蛋白血症。

鉴别诊断

川崎病有许多同其他感染性疾病相似的表现，需与其鉴别的有细菌性感染如猩红热，葡萄球菌引起的皮肤症状，中毒性休克，风湿热，洛基山斑疹热和细螺旋体病，病毒感染也要与川崎病鉴别，包括麻疹，EB病毒及腺病毒感染，非感染性疾病如Stevens-Johnson综合征，药物反应和幼年型类风湿性关节炎。

1.婴儿结节性多动脉炎 病理变化与川崎病相似，主要损害中等动脉，尤其是冠状动脉，可形成动脉瘤和血栓，临床有发热，皮疹，结膜炎，颈淋巴结肿大，常死于心力衰竭，易与川崎病相混淆，但该病婴儿发病极少，肾损害严重，且预后不良，而川崎病为自限性疾病，肾损害轻，预后好。

2.渗出性多形性红斑 本病可有发热，皮疹，眼球结膜炎和口腔损害，但其皮疹为多形性红斑伴大片脱皮，口腔有溃疡及假膜形成，眼结膜有紫蓝色分泌物，掌(跖)端无潮红等，可与川崎病相鉴别。

3.幼年类风湿性关节炎 本病有发热，皮疹，淋巴结肿大，关节损害，指(趾)关节梭形肿胀，活动受限和心脏损害，应与川崎病相鉴别，但幼年类风湿性关节炎皮疹为一过性，手足无硬肿，掌(跖)端无潮红，甲床与皮肤移行处无膜状脱皮，类风湿因子和抗核抗体阳性等，可与川崎病相鉴别。

4.系统性红斑狼疮 本病皮疹以面部为著，血中可找到狼疮细胞，抗核抗体和抗双链DNA抗体阳性等，可与川崎病鉴别。

5.感染性疾病 葡萄球菌，溶血性链球菌，耶尔森菌，EB病毒，衣原体，麻疹，流感病毒，钩端螺旋体和白色念珠菌感染等，需与川崎病相鉴别。

1.心血管并发症 心血管系统受累可引起心血管并发症而导致死亡，故显得尤为重要。许多患儿由于冠状动脉血栓而突然死亡，多见于起病后2～12周内。日本在20世纪70年代较早的报道说有1%～2%的病死率，但这一数据在90年代下降至0.08%，这主要归功于及时的诊断和适当的治疗。

(1)冠状动脉瘤：是川崎病中最严重的并发症。有近20%～25%的患儿有冠状动脉畸形，包括弥漫性扩张和动脉瘤。冠脉的扩张最早在平均发病10天时即可被发现，在起病4周后是发现冠脉病变的高峰。动脉瘤呈囊状或纺锤状。Kato及其研究小组对冠状动脉瘤的预后有详细的描述。血管造影发现，55%的冠脉瘤可能持续10～21年。90%的冠脉瘤可持续2年，但是，至今尚不明确冠状动脉瘤可持续的时间。冠状动脉表现为内皮功能紊乱、低顺应性、及血管壁增厚，而以上这些是否会增加早期动脉硬化症的发病率尚不明确。

(2)冠状动脉狭窄：42%的有持续性动脉瘤的患儿可发生冠状动脉狭窄。最严重的类型是发生巨大的动脉瘤(直径≥8mm)。巨大的动脉瘤是不会自行消退，且可发展成血栓，破裂或最终导致狭窄。在Kato等的长期调查中还发现，在594名患儿中有26名有巨大动脉瘤(4.4%)。在这26名中，12名(46%)有冠脉狭窄或完全阻塞，其中8名有心肌梗死。儿童心梗的表现不典型，可表现为恶心、呕吐、苍白、出汗、哭吵，年长儿常诉胸痛或腹痛。

(3)冠心病：某些临床表现发热6天以上，反复发热之间间隔48h以上，除了有Ⅰ°心传导阻滞以外的其他心律失常，小于1岁发病，心脏扩大，血小板计数、血清白蛋白及血细胞计数低。

(4)其他：除了冠状动脉受累外，还有其他心血管并发症。约有50%的患儿有心肌炎，常表现为心动过速并有心电图的改变。约有25%的病人有渗出性心包炎。约1%的患儿有瓣膜功能不全，二尖瓣反流。有2%没有治疗的病人发生全身性动脉瘤，通常这些患者亦有冠脉瘤。最常受累的动脉有腋动脉、髂动脉、肾动脉和肠系膜动脉。而广泛动脉受累导致血管收缩引起四肢末梢坏疽较罕见。使用前列腺素E及系统的阿司匹林治疗并用甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗可获得意想不到的疗效。关于川崎病后有否脂类代谢的异常尚无定论。尽管在急性期有短暂的脂类代谢的异常，但起病后是否有长期的异常需要进一步的研究来证明。 2.消化系统损害 约占25%，轻者仅轻微消化道反应，部分患儿可出现胆囊水肿，极少数严重者可出现麻痹性肠梗阻或肠道出血。临床可见呕吐，可伴胆汁，一般持续1～3天;腹泻，病后2～3天出现，为水样、蛋花汤样或胆汁样大便，持续3～7天，镜检和培养正常;腹痛、腹胀及黄疸，电解质紊乱和酸碱失调等。胃肠道症状能自行缓解或随病情好转而好转。肝脏肿大时可见右上腹胀满。