小儿慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenors leukemia，CML)是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病，其临床表现及血液学检查有其特殊性。慢性白血病在小儿时期较少，约占儿童白血病的3%～5%，其中主要为慢性粒细胞白血病。 本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征，急变后呈急性白血病表现。CML在婴儿时期其临床及生物学特性与成人CML有显著差别，因此可分为成人型和幼年型两种类型。CML发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。

大多数患者鶒的病因火罐网不明，电离辐射是ACML惟一明确的危险因素。据报道日本核爆炸幸存者中，ACML的发病率增加了7倍，而且在这个群体中年轻人的发病率最高，特别是5岁以下的儿童。CML是累及造血干细胞系的恶性肿瘤，目前认为CML主要因为细胞的凋亡受抑而致病慢性白血病 慢性白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。主要表现是以淋巴结肿大为主，常伴有肝脾肿大，贫血及出血等症状，少数患者还伴有皮肤损害。本病中老年人居多，偶见青年，男性多于女性。根据慢性白血病的更多>>在小儿时期较少，占儿童白血病的3%～5%，其中主要为慢性粒细胞白血病小儿的慢性粒细胞白血病临床表现与成人慢性粒细胞白血病有显著差别，故一般将小儿的慢性粒细胞性白血病分为幼年型和成人型。以往文献中亦有分为婴儿型、家族型、幼儿型、成人型四型者，其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病健康搜索。1974年Smith等把儿童慢性粒细胞性白血病分为3种类型：

①成人型;

②家族型;

③幼年型。

(一)早期症状 有易疲倦，乏力，纳差，多汗和体重减轻。部分患者因脾肿大压迫而产生上腹部不适，食后腹胀。

(二)肝脾肿大 就诊时约90%患者有脾肿大，肿大程度常显著，可在左肋缘下数厘米至平脐，质坚无压痛，少数患者可因发生脾梗死而出现显著腹痛及局部压痛和摩擦音。脾破裂罕见。肝脏亦常肿大，但程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发表现。

(三)发热、贫血和出血 由于高代谢可出现低热消瘦和出汗。疾病早期甚少有感染。明显的贫血及出血多在疾病急变期才出现。

(四)眼底变化 当白细胞明显增高时可见静脉扩张，充盈迂曲。病程中可有视网膜及视神经乳头水肿、眼底出血伴渗出物及结节等。

(五)其他 胸骨压痛较常见，多在胸骨体部。女性闭经较多见，晚期血小板过低可有阴道出血。皮肤出现浸润性肿块，称为粒细胞肉瘤。当白细胞超过10万/mm3时可发生白细胞淤滞，有高粘稠综合征，表现为耳鸣、头昏、甚至中枢神经系统出血或呼吸窘迫综合征。嗜碱粒细胞明显增多也可发生高组胺血症。

(一)治疗

目前异基因骨髓移植是CML获得长期无病生存的惟一治疗手段。选择慢性期患者，经预处理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，临床部分病例长期无病存活。

慢性期药物治疗的目的是缓解症状、体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例，治疗目的是将其逆转至慢性期。

1.非特异性处理 高尿酸血症，水、电解质紊乱，白血病危象，高血小板血症需紧急对症处理(同急性白血病)，有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。如有可能发生脾破裂或脾功能亢进伴血小板明显减少者可考虑切脾。

2.慢性期治疗

(1)单药化疗：标准药物为白消安(马利兰)或羟基脲，可有效地控制临床症状、体征和血液学变化，但不会使急变期延迟。

羟基脲，推荐剂量为10～20mg/(kg·d)，根据临床情况作调整，它与白消安(马利兰)疗效相仿，它的作用时间较短，需小剂量维持。因此相对安全，全身性的毒副作用也相对较小。

白消安(马利兰)是一种烷化剂，为非细胞周期特异性药物，常用剂量为0.06～0.1mg/(kg·d)，用药10～14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化，约3个月肝脾完全恢复正常。白消安(马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长，因此在白细胞计数跌至(30～40)×10⁹/L时药物剂量应减半，至20×10⁹/L时应停药。停药后2～3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外，白消安(马利兰)尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。

二溴甘露醇，为马利兰无效时的二线药物，每日0.25～0.5g，分次服用，维持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水卫矛醇每日50mg溶于20ml生理盐水中静推，用7天间歇7天为1疗程，视病情重复疗程，直到白细胞降至10×10⁹/L左右。

嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一疗程，间歇7天，2～4疗程后改用维持量，每天5mg，每月连服5天。

靛玉红，用药20-40天白细胞下降，副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等 。

干扰素α：其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效，达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。

(2)联合化疗:

干扰素α与羟基脲合用时推荐用法如下：先用羟基脲，在白细胞数降至(10～20)×10⁹/L时减停，同时加用干扰素α，干扰素α从小剂量开始，3～7天后增加剂量，在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用，并同时加用退热剂，以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。当白细胞降至2×10⁹/L或血小板低于50×10⁹/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。

马利兰合用6-巯嘌呤(6-MP)，马利兰联合6-硫鸟嘌呤(6-TG)，羟基脲(Hu)联合6-MP或6-TG等。可以较快地奏效，但生存期无显著延长，

3.急变后治疗 对加速期和急变期应按急性白血病给予强烈化疗。化疗同时支持疗法。

4.加速期治疗 多选用羟基脲、6-TG及联合化疗，参照慢性期用法。

(二)预后

目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。急变后生存期很短，以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×10⁹/L或大于500×10⁹/L，外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。1年龄小于2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长。　CML急变后预后不良，对治疗常耐药，急变后平均生存期为3个月，急淋变生存期稍长。

1. 完全缓解：白细胞计数<10×109/L;分类正常，无幼稚粒细胞(原始、早、中、晚幼粒细胞)。血小板计数正常不超过450×10⁹/L。

2. 部分缓解：白细胞计数降至治疗前50%以上，至少 < 20*10⁹/L。血白细胞计数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大。

3. 无效： 临床及实验检查未达到上二项标准或恶化。

1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，从事放射线工作的人员，以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护，加强预防措施。避免环境污染，尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感，易受伤害，妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线，否则胎儿的白血病发病率较高。

2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药，慎用细胞毒药物等，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。

3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。

4.加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。

诊断

根据临床特点加实验室检查白细胞增多，白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。

成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体，周围血象主要为白细胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞<10%，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒：红为10～50:1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。

幼年型染色体检查多为正常，周围血象白细胞增高，血小板减低和中度贫血。白细胞中度增高，多在100×109/L以下。未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中，并有单核细胞增多。白细胞碱性磷酸酶降低，偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒：红为3～5:1。粒系和单核系增生旺盛，可见红系增生异常。原始粒细胞在20%以下。巨核细胞减少。体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

鉴别诊断

1.骨髓纤维化 本病外周血出现较多有核红细胞，泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”，骨髓象增生低下，活检为纤维组织增生可与慢粒区别。

2.类白血病反应 常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5%以上的幼稚细胞，易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加，且无染色体异常。

3.石骨症(osteopetrosis) 成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别，后者又称大理石病，以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。

4.原发性血小板增多症 临床上以出血为主，白细胞<50×109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。

5.真性红细胞增多症 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。

6.慢性淋巴细胞白血病 多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。

7.传染性单核细胞增多症：其临床特征为发热，咽喉炎，淋巴结肿大，外周血象白细胞计数增高，血小板减少。淋巴细胞比例增多，异型淋巴细胞超过10%;，嗜异性凝集试验阳性，感染后体内出现抗EBV抗体。

常并发反复感染，其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润，肝、脾、淋巴结增大，脾脏肿大可呈巨脾，腹痛、骨痛。进入加速期常有发热，虚弱，进行性体重下降，逐渐出现出血和贫血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。急性变预后极差，往往在数月内死亡。

可并发黄瘤及湿疹样皮炎，还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等。

可伴有其他髓外浸润灶，造成血管阻塞并出现相应的临床情况，如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。