(一)发病原因
叶酸，维生素Bl2缺乏的病因：
1.喂养不当 叶酸主要存在于绿叶蔬菜中，其他如酵母，肝，肾等食物中也较多，而维生素Bl2则主要位于动物肝，肌肉和肾中，当单纯母乳喂养而未及时添加维生素Bl2和叶酸的摄入，羊奶中所含叶酸甚微，因此，单纯以羊奶喂养者，容易出现叶酸的缺乏。
2.需要量增加 6～18个月婴幼儿，由于生长发育迅速，往往因辅食添加不及时而易发病。
3.疾病因素 叶酸的主要吸收部位是小肠上段，而维生素Bl2的主要吸收部位则位于回肠末端，因此，任何原因导致小肠病变均可使叶酸和维生素Bl2的吸收障碍，从而导致两者的缺乏，如慢性腹泻可严重影响叶酸，维生素B l2的吸收，空肠外科切除可引起叶酸缺乏，而回肠切除则可引起维生素Bl2的缺乏，此外，肝脏病变可影响叶酸的正常代谢，使叶酸的生物转化发生障碍而致病。
4.先天性缺陷
(1)小肠先天性叶酸吸收缺陷：是一种常染色体隐性遗传性疾病，可导致叶酸的吸收障碍。
(2)幼年型恶性贫血：该病罕见，属于常染色体隐性遗传，病因为胃壁细胞不能分泌内因子(IF)而使维生素B12吸收障碍所致。
(3)先天性转钴胺蛋白缺陷：转钴胺蛋白Ⅱ(TCⅡ)是维生素Bl2的主要转运蛋白，先天性转钴胺蛋白缺陷可以导致维生素B l2转运障碍，从而出现维生素B l2的间接缺陷，该病属于常染色体隐性遗传。
(二)发病机制
1.叶酸与维生素Bl2的代谢
(1)叶酸的代谢和利用：食物中的叶酸(喋酰谷氨酸)摄入后，与位于小肠黏膜上皮细胞上的叶酸结合蛋白结合而被吸收，喋酰单谷氨酸较喋酰多谷氨酸容易吸收，而位于刷状缘的喋酰谷氨酸羟化酶具有促进喋酰多谷氨酸向喋酰谷氨酸转化，从而有利于叶酸的吸收，叶酸具有肠肝循环，血浆中大多数叶酸与血清白蛋白结合，叶酸本身并无生物学活性，它们必须在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，而后被转运入组织细胞内，正常成人的叶酸需要量为每天100μg，怀孕期母亲可增至每天350μg，以公斤体重计算，婴幼儿的叶酸需要量比成人为高。
(2)维生素Bl2的代谢和利用：维生素Bl2来源于动物性食物中的钴胺素(cobalamin)，人类不能合成维生素Bl2，但肠道细菌却能合成并能供人体使用，食物中的钴胺素在胃酸的作用下释放出来，并立即与R蛋白及内因子结合后通过十二指肠，其中的R蛋白被胰腺蛋白酶水解，残余的维生素Bl2-内因子复合物的特殊受体而吸收，此外，当给予大剂量维生素Bl2时，也可在口腔和小肠黏膜通过梯度弥散机制而吸收，血浆中的维生素Bl2与转钴胺素蛋白(transcobalamin，TC)Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ结合，其中TCⅡ尤为重要，’TCⅡ-钴胺素通过特殊的受体介导内吞作用进入细胞内，然后钴胺素被转化成甲基钴胺素和腺苷钴胺素，后两者为活性形式，参与转甲基作用和合成DNA。
2.发病机制 叶酸和维生素Bl2是脱氧核糖核酸(DNA)合成过程中重要的辅酶，主要起转甲基作用，缺乏时，尿嘧啶脱氧核苷酸不能甲基化，从而阻碍了合成DNA的重要原料胸腺嘧啶脱氧核，苷酸的合成，进而影响DNA的合成，在正常情况下，当细胞内DNA增加到2倍(4n)时才发生细胞分裂，叶酸和维生素Bl2缺乏时，DNA合成发生障碍，幼红细胞分裂延迟，而血红蛋白则仍然在继续合成，这样，幼红细胞血红蛋白合成越来越多，体积越来越大，而DNA含量却始终未能达到细胞分裂所必需的要求，使幼红细胞发生巨幼变。
这种巨幼红细胞很容易在骨髓内破坏，造成无效造血，从而引起巨幼红细胞性贫血，叶酸和维生素Bl2缺乏对细胞分裂的影响不仅见于红系，也见于粒系和巨核细胞系，晚幼粒和杆状核粒细胞体积大，核肿胀，结构疏松，核分叶过多，可多至5叶以上，由于粒细胞生存期短，故这种变化先于红系，可作为叶酸或维生素Bl2缺乏早期诊断的依据，巨核细胞的体积也增大，核分叶过多，血小板生成障碍，可见巨大血小板，维生素Bl2缺乏时，除可出现血液系统改变外，尚可影响精神神经系统，这是由于维生素硫缺乏可引起神经系统有鞘神经纤维脂质代谢障碍，有鞘神经纤维的鞘中含有丰富的鞘磷脂，脂质代谢过程中的中间代谢产物为甲基丙二酸，后者在维生素Bl2的参与下，转变成琥珀酸进而进入三羧酸循环，维生素Bl2缺乏时，甲基丙二酸不能转变成琥珀酸而使甲基丙二酸在神经鞘中堆积，破坏了神经鞘的形成，从而出现神经精神症状。
(一)治疗
1.去除病因 首先应去除病因。如喂养不当应予以纠正，慢性腹泻应予以治疗。对于不能根治的先天性缺陷，只能采用补充或替代疗法。如有原发病应积极治疗。一般的营养也应加强。
2.叶酸 叶酸不能改善维生素Bl2缺乏引起的神经症状，故在无明显神经症状的巨幼红细胞性贫血可用叶酸进行治疗。每天口服叶酸5～15mg，维生素C 300mg;后者可加强前者的疗效。
3.维生素Bl2 营养因素引起的维生素Bl2缺乏者，可给予维生素B12 ，每3天肌内注射0.1mg，共2～3周。其他原因引起或病情严重者可每月1次，每次1mg，待血象正常后，减量维持。
4.维生素B6 为改善神经系统症状，可适当加用维生素B6。
5.铁剂 治疗期间要适当加服铁剂以供造红细胞所需。
6.输血 严重贫血已引起心功能不全者，应小量多次输血，以减少慢性缺氧。输血时点滴速度要缓慢。
7.补钾 严重巨幼红细胞贫血病儿在治疗开始48h，血钾可突然下降，加之心肌因慢性缺氧，可发生突然死亡，严重巨幼红细胞性贫血患儿，治疗时应同时补充钾盐。
(二)预后
及时、正确诊治，预后多良好。但如病程迁延，已发生神经系统器质性病变则造成永久性的神经系统损伤。
诊断
应根据临床表现，喂养史以及实验室检查来综合判断，而实验室检查结果是确诊本病的主要依据，根据病史及临床表现，并有典型的血液学改变：
1.血象 呈大细胞性贫血(MCV>100fl)，中性粒细胞分叶过多(5叶者占5%以上或有6叶者)。
2.骨髓 呈增生性贫血且红系出现典型的巨幼改变就可诊断为巨幼细胞性贫血。
3.叶酸和(或)维生素B12缺乏 为进一步明确是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏，可进一步做下列各项检查：
(1)叶酸和维生素B12水平：血清叶酸<6.81nmol/L(3ng/L)，红细胞叶酸<227nmol/L(100ng/ml) 可确定叶酸缺乏，血清维生素B12<75pmol/L(100pg/L)表示有缺乏，进一步测定血清高半胱氨酸或甲基丙二酸确诊，为明确维生素 B12缺乏的原因，有条件时可测定内因子抗体及维生素B12吸收试验。
(2)试验性治疗：在无条件进行上述各项试验时，可用试验性治疗达到诊断的目的，生理剂量的叶酸(或维生素B12)只对叶酸(或维生素B12)缺乏的患者有疗效，对维生素B12(或叶酸)缺乏者无效，用药后患者的临床症状，血象和骨髓象若有改善和恢复，则能鉴别开来，叶酸及维生素B12同时缺乏者也常见，多有膳食质量长期不佳，同时素食，偏食者，以及一些消化道疾患者，此外，还应注意营养性巨幼细胞贫血时，铁染色，血清铁及转铁蛋白饱和度是增高的，否则应考虑是否同时有合铁可能。
鉴别诊断
为鉴别维生素Bl2缺乏抑或内因子缺乏，可采用57Co标记的维生素B l2进行Schilling试验，巨幼红细胞性贫血应与红白血病，先天性脑发育不全症鉴别，红白血病时恶性巨幼红细胞中，糖原染色(PAS)呈现巨大PAS阳性颗粒，而巨幼红细胞性贫血时却无此种表现;先天性脑发育不全的智力障碍发生于出生时，而巨幼红细胞性贫血者的智力下降是继发的，出生时智力正常，不难鉴别。
1.鉴别诊断
(1)全血细胞减少：巨幼细胞贫血可以全血细胞减少，在临床上需与其他全血细胞减少的疾病鉴别，如再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征(MDS)，阵发性血红蛋白尿(PNH)，脾功能亢进等，从临床表现，血象特点，骨髓形态及必要实检查鉴别并不困难。
(2)病态造血：叶酸和(或)维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血在血细胞形态上均有明显异常，如红系比例增高且多个阶段的巨幼改变，粒系核巨幼改变及过分叶，巨核多分叶及巨大血小板，MDS，红白血病(M6)等也可有红系增多伴红系巨幼改变等病态造血，但其血象及骨髓，临床转归还有其他特征能够鉴别。
(3)溶血性贫血：巨幼细胞贫血有增生性贫血伴轻度黄疸要与溶血性贫血鉴别。
(4)神经系统：本病有神经系统受累，需与神经系统疾病鉴别，婴儿期病人应与脑发育不全及其他有神经系统表现的遗传代谢病进行鉴别，较大儿童应与神经脱髓鞘疾病相鉴别，病因方面鉴别：虽然营养性缺乏叶酸，维生素B12是小儿最常见的原因，但应当与其他原因所致的贫血进行鉴别，可进行维生素B12吸收试验，异常者给予内因子后维生素B12吸收转为正常，则可诊断为内因子缺乏，如仍不正常，则可考虑其他原因，如胃，肠道病变或手术所致，化疗药物，酒精或肝病引起的代谢障碍。
2.特殊类型的巨幼细胞贫血
(1)麦胶肠病及乳糜泻(非热带性口炎性腹泻或特发性脂肪下痢)：麦胶肠病在儿童患者中称为乳糜泻，常见于温带地区，特点为小肠黏膜的绒毛萎缩，上皮细胞由柱状变成骰状，黏膜层有淋巴细胞浸润，发病与进食某些谷类物质中的麦胶有关，患者同时对多种营养物质，如脂肪，蛋白质，碳水化合物，维生素以及矿物质的吸收均有障碍，临床表现为乏力，间断腹泻，体重减轻，消化不良，腹胀，舌炎和贫血，大便呈水样或糊状，量多，泡沫多，臭，有多量脂肪，血象及骨髓象为典型的巨幼细胞贫血，血清和红细胞叶酸水平降低，治疗用叶酸治疗，不进含麦胶的食物亦很重要。
(2)热带口炎性腹泻(热带营养性巨幼细胞贫血)：本病病因不清，多见于印度，东南亚，中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者，临床症状与麦胶肠病相似，血清叶酸及红细胞叶酸水平降低，用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正，缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发。
(3)遗传性乳清酸尿症：是一种常染色体隐形遗传性嘧啶代谢异常的疾病，多在婴儿期起病，除有巨幼细胞贫血外，常体格发育迟缓，智力低下，也可有先天畸形及免疫缺陷，尿中有大量乳清酸结晶，患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嘧啶核苷或酵母治疗可纠正贫血。
(4)幼年恶性贫血：幼年恶性贫血指婴儿先天性缺少内因子的纯合子状态，不能吸收维生素B12而发生的恶性贫血，其父母和兄弟姊妹中可发现内因子分泌的缺陷，其血清中也不存在抗壁细胞和抗内因子的抗体，本病需与儿童恶性贫血相鉴别，后者年龄在10岁以上，有胃黏膜萎缩，胃酸缺乏，血清中有抗体。
(5)恶性贫血：大部分病因是由于淋巴细胞介导的免疫反应使胃壁细胞破坏造成，因手术切除胃组织引起的内因子缺少不属于恶性贫血，多数病人在50～70岁发病，白种人发病率高，而亚洲人少见，临床表现有贫血，胃肠道症状，神经系统症状和体征，如乏力，气短，重者心功能不全，食欲不振，舌炎等，在儿童和婴儿这些症状不明显，年幼儿有生长缓慢及精神发育迟缓，诊断同维生素B12缺乏性巨幼细胞贫血，同时可有胃黏膜萎缩，胃酸减少，血及胃液壁细胞抗体及内因子抗体阳性，Schilling试验异常表明有维生素B12吸收不良，给予内因子后可以纠正，此试验可确定缺乏内因子，治疗病人需要终身维生素B12补充治疗，不应口服给药，每月肌注维生素B12 100μg，神经系统症状明显的用药量应增大至1mg。
(6)遗传缺陷：
①家族性选择性维生素B12吸收不良症：为常染色体隐性遗传，回肠黏膜细胞缺少内因子-B12复合物的受体，或受体量正常，但功能不正常，1～15岁起病，多数在婴儿期起病，表现维生素B12缺乏性巨幼细胞贫血，持久的蛋白尿，胃，肠黏膜组织学正常，胃酸和内因子分泌正常，无内因子抗体，Schilling试验表现维生素B12吸收障碍，且不能被内因子纠正，病人须终身用维生素B12进行补充治疗，
②遗传性转钴胺Ⅱ缺乏症：为常染色体隐性遗传，在出生后3～4周发病，有呕吐，腹泻，生长缓慢，虚弱及苍白，出现重度，典型的巨幼细胞性贫血，神经系统症状在几个月后出现，血清维生素B12及胃酸分泌均正常，也未证明存在内因子及壁细胞抗体，本病的发生与维生素B12的吸收不良和利用障碍有关，每周注射2000μg维生素B12可使血液学的变化获得缓解，
③甲基丙二酸尿症：为常染色体隐性遗传，患儿出生时正常，但随蛋白质摄入很快出现嗜睡，生长缓慢，肌张力低下，呼吸窘迫，反复呕吐及脱水，病人有血，尿甲基丙二酸的明显升高，此外还有血，尿酮体和甘氨酸升高，血氨升高，代谢性酸中毒，发病原理是由于甲基丙二酰辅酶A转位酶的酶蛋白构造发生变化，对维生素B12的亲和力降低所致，维生素B12有短暂疗效，变位酶完全缺乏的病人对维生素B12治疗无反应，因此必须限制经丙酸途径代谢的氨基酸的摄入，如缬氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸及苏氨酸等，本病预后不良，
④腺苷钴胺缺陷(cblA病及cblB病)：为常染色体隐性遗传，细胞线粒体内不能合成腺苷钴胺，使甲基丙二酰辅酶A变位酶不能有正常功能，婴儿期发病，其临床表现与变位酶缺陷相同，但病情较轻，病情的轻重与对维生素B12治疗的反应性有关，可以用氰钴胺和羟钴胺进行治疗，
⑤腺苷钴胺-甲基钴胺联合缺陷(cblC病，cblD病及cblF病)：可能在甲基钴胺及腺苷钴胺合成阶段前的酶存在缺陷，使细胞内不能合成这两种钴胺，起病于婴儿早期，cdlD病起病稍晚，除有腺苷钴胺缺陷的特点以外，病人还有同型胱氨酸血(尿)症及低甲硫氨酸血症，血清B12和叶酸并不降低，且有升高，采用羟钴胺治疗，
⑥甲基钴胺缺陷(cblE病及cblG病)：为常染色体隐性遗传，细胞内不能合成甲基钴胺，使甲硫氨酸合成酶失去功能，2岁以内起病，也主要表现巨幼细胞贫血及神经系统症状，有同型胱氨酸血(尿)症及低甲硫氨酸血症，无血，尿甲基丙二酸升高，钴胺治疗可以改善血液学异常，但不能改变已经出现的神经系统症状，
⑦亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷：婴儿发育落后，有神经系统症状，如惊厥，小头畸形，精神异常等，血清及红细胞的叶酸含量异常增高，骨髓可见巨幼红细胞，检查发现肝脏内N5-甲基四氢叶酸转移酶的活性低于正常，引起N5-甲基四氢叶酸储积于体内，而其他的活性型叶酸缺乏，结果造成骨髓内巨幼红细胞的增生，治疗困难，
⑧谷氨酸亚氨甲基转移酶缺陷：患者的智力及身体发育不全，并伴有贫血，骨髓细胞轻度巨幼变，血清内的叶酸浓度尽管增高，可是由尿内排泄的亚胺甲酰基谷氨酸却异常多，这是由于亚胺甲基转移酶的活性降低，使组氨酸的代谢发生障碍，因而导致中间代谢产物亚胺甲酰基谷氨酸的排泄增加所致。
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