小儿甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症(methylmaloni cacidemia)也称甲基丙二酸尿症，属常染色体隐性遗传，临床主要表现为早婴期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中枢神经系统症候。

(一)发病原因

本病呈常染色体隐性遗传，由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(维生素B12无反应型)或辅酶腺苷钴铵缺乏(维生素B12反应型)，使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸而在血中蓄积所致。

(二)发病机制

遗传性甲基丙二酸血症有多种生化缺陷，包括两种变位酶酶蛋白(mutase apoenzyme)缺陷产生的完全性变位酶缺陷(complete mutase deficiency，mut0)和部分缺陷(partial deficiency，mut-);两种腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶(mitochondrial cobamide reductase，cblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochodrial cobalamin adenosyltransferase，cblB)缺乏;以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)，患者为遗传缺陷mut0，mut-，cblA和cblB时仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似，缺陷为cblC，cblD，cblF时产生甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症(homocystinuria)。

甲基丙二酸血症虽有多种生化缺陷，但临床表现类似，起病早，一般于新生儿或早婴儿期发病，常见嗜睡，生长发育不良，反复发作性呕吐，脱水，呼吸窘迫和肌张力低下，部分有智能落后，肝大和昏迷，缺陷为mut0者症状出现早，80%在生后第1周，血清钴胺素浓度正常，有代谢性酸中毒，80%有酮血或酮尿症，70%有高氨血症，半数病人有白细胞减少，血小板减少和贫血，部分病例有低血糖症，患者尿或血中有大量甲基丙二酸，轻症，晚发性或所谓“良性”病例甲基丙二酸水平较低，摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚，甚或引发酮症或酸中毒。

遗传性甲基丙二酸血症伴同型胱氨酸尿症，缺陷为cblC，cblD，cblF，cblC缺陷者临床表现变异较大，但均以神经系统症状为主，早发病例在生后2个月出现症状，表现为生长发育不良，喂养困难或嗜睡，迟发病例可在4～14岁出现症状，可有倦怠，谵妄和强直痉挛，或痴呆，脊髓病等，大多数病例有血液系统异常，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血，多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等，血清钴胺素和叶酸浓度均正常，cblD缺陷者一般发病较晚，表现为行为异常，智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常，cblF缺陷者在生后2周出现口腔炎，肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常，部分病例有低甲硫氨酸血症(hypomethioninemia)和胱硫醚尿症(cystathioninuria)。

(一)治疗

1.饮食治疗：应尽早开始限制蛋白质摄入量，减少甲基丙二酸前体氨基酸的摄入。左卡尼汀和口服抗生素可能有效。

2.补充维生素：部分病例对补充大剂量维生素B12有效，即B12依赖型甲基丙二酸血症，可首先给予B12 1～5mg/d，共1周，若出现效果则可长期给予维持量治疗，剂量一般为每周1mg，根据临床和生化反应调整。

(二)预后

轻症、晚发性病例预后尚好，本症常发生严重并发症而影响预后。

绝大部分的遗传性代谢性疾病无有效的治疗方法，因此预防更为重要，遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一，是人类遗传学知识的实际应用，是优生的重要措施，遗传性代谢病的产前诊断是生化遗传，分子遗传和临床实践相结合的产物，具有很强的实际应用价值。

自20世纪60年代开始用经腹壁羊膜腔穿刺术于产前诊断以来，产前诊断技术发展很快，继之经胎儿镜取胎儿血标本及经宫颈，经腹壁取绒毛，近年来正在发展一种非损伤性产前诊断技术，从孕妇外周血中富集，分离胎儿有核红细胞，可将来源于胎儿的细胞进行间期核荧光原位杂交(FISH)进行染色体数目异常检测，或提取DNA进行PCR扩增后通过连锁分析或直接检测突变的方法进行产前基因诊断。

羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通过腹壁进行，羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，经培养后可做酶活性测定或基因分析，此方法造成的胎儿丢失率为0.5%，至今仍然是产前诊断的一个重要手段。

绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠10～12周，通过腹壁吸取绒毛，可用于酶活性测定或基因分析，优点是比羊膜腔穿刺提前了2个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果，一旦胎儿患病，孕妇可及时选择人工流产，后续操作比较容易进行，而且可早日解除孕妇的心理负担。

按检测方法可分为代谢产物的测定，酶活性测定及基因分析。

1.代谢产物的测定 可用羊水进行分析，如磷酸肌酸激酶(CK)，甲胎蛋白(AFP)，测羊水中的黏多糖可诊断黏多糖贮积症，包括硫酸皮肤素(DS)，硫酸类肝素(HS)，硫酸角质素(KS)，硫酸软骨素(CS)，使用的方法有单向或双向醋酸纤维薄膜电泳，二甲基美蓝-Tris法等，有机酸血症中的甲基丙二酸尿症可用气相色谱-质谱(GS/MS)测羊水中甲基丙二酸。

本症可采用羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸浓度或培养羊水细胞中酶活性测定，进行产前诊断，必要时终止妊娠。

2.酶活性测定 遗传代谢病中多数为酶缺陷所致，因此可用经培养的羊水细胞或绒毛用酶活性测定的方法来做产前诊断，首先要将羊水细胞经培养后达100万时收获再测酶活性，或直接测绒毛中酶活性，但有些酶不在羊水细胞或绒毛中表达，如苯丙氨酸羟化酶只在肝脏细胞中表达，苯丙酮尿症的产前诊断只能做DNA分析，溶酶体贮积症是用酶活性测定方法进行产前诊断最多的一组病，产前诊断时要有一份正常标本(羊水或绒毛)做对照，若能有过去保留的阳性标本做阳性对照则更好，基因已分离或定位的疾病，可做产前基因诊断。

3.基因诊断 不同类型的突变有不同的诊断途径，如直接检测法，多态性连锁分析等。

产前诊断的先决条件是对先证者做出准确的诊断，母亲再次妊娠时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因检测，由于溶酶体贮积症病情严重，多数疾病无有效治疗方法，预后不良，患儿的出生给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担，这种疾病原无有效治疗方法，但多数可在产前清楚判明胎儿是否患病，有的还可在孕早期做出产前诊断，在优生上具有“预防”的意义，因可在临床上根据明确的产前诊断结果阻止胎儿出生，它不仅是惟一可行的优生措施，而且能减轻家庭及社会的负担，提高人口素质。

应用GC-MS进行血，尿有机酸分析可诊断本症，各种遗传缺陷的确定有赖于培养细胞酶学分析。

应注意排除新生儿期其他原因引起的酮症酸中毒，钴胺素缺乏，和单纯同型胱氨酸尿症。

生长发育不良，呕吐可致脱水酸中毒，呼吸窘迫和智能落后或痴呆，脊髓病等，肝大和昏迷，可发生高氨血症，低血糖症，谵妄和强直痉挛，血液系统异常如巨幼红细胞贫血和血小板，白细胞减少等。