小儿急性间歇性卟啉病

急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP)亦称肝性卟啉病，吡咯卟啉病，是卟啉病中较多见的一种。1911年，由Gunther首先报道，Waldenstrom在1937年广泛家族研究的基础上，全面描述了本病，临床特征为腹部绞痛、顽固性便秘，精神症状和尿中排泄大量ALA及卟胆原。

(一)发病原因

本病是尿卟啉原合成酶部分缺乏，即卟胆原脱氨酶缺陷引起，患者的此酶活性大约只有正常人的50%，用核酸原位杂交等技术已确定卟胆原脱氨酶的基因位于11q23-qter区域，含有5个外显子，卟胆原脱氨酶至少有3种不同的同工酶 已知一种存在于所有组织中，另一种只存在于红细胞中，但缺陷虽然在这些组织和红细胞存在，但其功能上的表现似乎仅限于肝脏。

本病常在青春期发病，月经期易诱发发作，某些药物和激素能诱发本病发作或使病情加重是因能促进肝脏中ALA合成酶的作用，糖类和正铁血红素ALA合成酶有暂时的抑制作用。

(二)发病机制

本病为常染色体显性遗传，位于11号染色体11q24上卟胆原脱氨酶等位基因发生突变，患者肝细胞，淋巴，皮肤，上皮，羊膜及红细胞内卟胆原脱氨酶活性仅为正常人50%，致使卟胆原转为尿卟啉原途径受阻，同时由于ALA合成活性增强表现卟胆原和ALA在体内蓄积，研究报道这种基因突变至少有4种类型，因而酶活性表现不一，有些酶的免疫活性及催化生物活性减低，有些免疫活性正常，催化活性减低，此外，因有的患者红细胞内酶活性正常，而其他组织内减低，证明很可能控制酶表达的不止1个等位基因，控制红细胞为1个基因，控制其他组织内酶表达的为另1个基因。

本病患者代谢异常与神经系统症状间关系目前还不十分明了，研究发现，卟胆原和ALA对神经系统有毒性作用，以ALA作用为主，包括：①抑制神经肌肉接头传导介质释放，体外培养可引起神经和脑细胞坏死;②抑制性神经传导介质γ-氨基丁酸受体的强兴奋剂;③遗传性酪氨酸血症患者和严重缺乏ALA脱水酶患者的ALA均过量蓄积，其发生的神经系统症状与本病相似;④神经系统内血红素合成缺陷，体外细胞培养试验表明抑制血红素合成可使细胞严重退化，投予血红素后可抑制本病的神经系统症状，多数杂合子基因携带者缺乏症状，但某些因素可促进其发病。

青春期前很少发病，发作呈间歇性，主要表现为发作性，程度不同的腹部绞痛，疼痛部位不定，可放射至背部，膀胱或外生殖器，病人常因剧烈腹痛而坐立不安甚至大声哭叫，发作持续时间自数小时至数天甚至数周不等，常伴恶心，呕吐和便秘，可因呕吐而发生脱水和少尿，严重的腹痛常被误诊为急腹症而手术，腹部膨隆，肠鸣音减弱或消失，虽有广泛压痛，但与疼痛程度不成比例，无腹肌紧张，白细胞多不增高，易误诊为腹型癫痫或癔病，X线检查可见小肠充气或液平面，约有20%病人发病以神经系统症状为主，常见的有自主神经功能紊乱，除肠痉挛外，心率快，血压增高，并可出现尿潴留，一小部分病人以癫痫发作为主诉，发作时脑电图可有改变，症状缓解后恢复正常，周围神经受累的可出现肢体疼痛，面神经麻痹，呈一肢或多肢体弛缓性麻痹，亦有出现四肢麻痹和呼吸肌麻痹，腱反射减弱或不能引出，受累的肌群很快萎缩，但缓解后又很快恢复，上运动单位瘫痪极罕见，约有50%的病人有感觉障碍，多限于四肢。

精神症状多见于有肠痉挛的病人，可有性格改变，如抑郁，神经质，爱哭，并有幻视，幻听，或出现狂躁，语无伦次，哭笑无常等癔病样发作，若诊断不及时，针对上述症状而服用苯巴比妥，苯妥英钠或利眠宁等药物，则使症状加重，可出现精神错乱，甚至发生呼吸肌麻痹和脑神经麻痹等危及生命的神经系统症状，如能及时停药则症状很快减轻。

如能早期诊断、注意防治，预后不一定很差。长期反复发作者，预后欠佳。有神经症状者预后不良，病人常在一次急性发作中死于上升性瘫痪或呼吸麻痹，病死率约为15%～20%。死亡病例大多是小于30岁的青年。早期发现病人，注意避免各种诱发因素，发作期间注意支持疗法和护理，特别对呼吸麻痹病人进行呼吸监护，合理应用血红素抢救治疗，病死率可大为降低。随着年龄的增长，本病倾向于减轻，预后较好。

药物治疗：

急性期须迅速缓解症状。葡萄糖和羟高铁血红素能抑制-ALAase，使病情迅速缓解。葡萄糖每天给予400g左右。如病不能进食，可予10%或25%葡萄糖溶液静脉滴注，每小时输入10～20g;必要时加用胰岛素。羟高铁血红素可予每千克体重3～4mg，溶于生理盐水中，静脉缓慢注射：时间不少于10min，按病情需要每12小时重复1次：一般在首次注射后48h，症状即可缓解;短期内使用较大剂量可引起肾损害需予注意。对症处理可使用安定、氯丙嗪、丙氯拉嗪、安定副醛、水合氯醛等;高血压可使用降压药，但甲基多巴不能使用。普萘洛尔(心得安)能阻抑-ALAase，曾有报告剂量用至100mg，4次/d，能减轻心动过速、腹部不适和焦虑。治疗过程中还应注意水，电解质平衡，有低钠血症、低氯血症、低镁血症、水不足或过多等并发症时，需分辨原因适当处理。 　　

其他治疗： 　　

(1)氯丙嗪对减轻腹痛及缓解神经精神症状有效，一般每次12.5～100mg， 3～4次/d。丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)较氯丙嗪更有效，每次5～10mg， 3～4次/d;也可肌内注射，必要时每3～4小时重复1次。还可采用冬眠疗法。严重腹痛以及四肢腰背疼痛的病例可用阿司匹林。一磷酸腺苷每12小时肌注125mg，0.1%普鲁卡因400ml静脉滴注(过敏试验阴性后)对疼痛有效。哌替啶(度冷丁)50～100mg，肌内注射，能迅速地暂时止痛，但由于容易成瘾，应尽量少用或不用。 　　

(2)依地酸有抑制ALA合成酶的作用，且加速尿卟啉锌复合物的排泄。口服依地酸钙钠每次1g，4次/d;或0.25～0.5g加入生理盐水或葡萄糖液稀释成0.25%～0.5%静脉滴注，2次/d。3～5天为一个疗程。停药2～4天后进行下一疗程，一般可用3～4个疗程。 　　

(3)正铁血红素：正铁血红素能以负反馈机制抑制ALA合成酶使△-ALA、PBG和卟啉减少，是抢救危重急性血卟啉病的有效手段。对急性发作的患者如用葡萄糖等其他治疗方法不能使之在一天内趋于稳定则应给予正铁血红素。重症患者应极早使用。一般剂量为每次2～4mg/kg，用生理盐水稀释后以≤40mg/min的速度静脉注射，6～10min注射完毕;也可加入500ml生理盐水中静脉滴注。两次静脉注射至少间隔12h。也可每天静脉注射1次，24小时内总量≤6mg/kg。疗程3～5天。一般24～48h症状很快改善，出现临床和生化的缓解;一般耐受性良好，用药前及用药期应监测凝血情况，避免与其他的抗凝剂同时使用。可有短暂低热和血栓性浅表静脉炎，大剂量静脉注射时，可能发生短暂的肾损伤。 　　

(4)激素：有些病例特别是伴有直立性低血压的病人，用糖类肾上腺皮质激素如泼尼松(强的松)，每天30～60mg治疗效果良好。但需长期应用，不易停药。少数急性血卟啉病发作与月经周期有明显关系的病例，应用雄激素、雌激素或口服女性避孕药有良效，而有些病人的发作可能与之有关，因此雌激素或避孕药的使用必须个体化。 　　

(5)其他对症处理：小剂量利舍平对神经精神症状者有一定效果。伴有烦躁不安、抽搐者可用副醛(聚乙醛)或水合氯醛。心动过速可用普萘洛尔(心得安)治疗。高血压者使用降压药(但不宜使用甲基多巴，因其加重症状)。严重便秘者可用新斯的明治疗。注意维持水电解质平衡。 　　

预后：合理应用血红素抢救治疗，病死率可大为降低。随着年龄的增长，本病倾向于减轻，预后较好。

本病是常染色体显性遗传性疾病，预防方法参照遗传性疾病的预防方法，疑及本症者应注意避免应用某些药物，如巴比妥类，磺胺类，氨基比林和类固醇类如孕烷醇酮，皆可防止本病的发作。

对反复发作找不到原因的腹部绞痛病人，伴有神经精神症状，尿放置后呈咖啡色者应考虑本病，取新鲜尿做Watson-Schwartz试验即可确诊，若有服用巴比妥类，氨基比林或磺胺类药物后，致病情加重的病史，更有助于诊断。

鉴别诊断

1.遇有腹痛，注意与各种急腹症鉴别 如肾结石，胆囊胆总管结石，急性胰腺炎，胃或十二指肠溃疡，急性阑尾炎，肠梗阻等，甚至因此而误施行外科手术。

2原因不明的神经系统的功能紊乱 特别是出现末梢神经症状，机体局部的肌无力，瘫痪等，应特别注意卟啉病的可能。

3.中毒患者也有腹痛，便秘和神经系统症状，尿中ALA的排泄也是增多的，但二甲氨基苯甲醛试验的结果通常为阴性，应注意鉴别。

可因呕吐而发生脱水和少尿，可以癫痫发作，肢体麻痹和呼吸肌麻痹，可有性格改变，如抑郁，神经质，爱哭，并有幻视，幻听，或出现狂躁，语无伦次，哭笑无常等癔病样发作，可出现精神错乱，发生肌群萎缩等。