小儿肝硬化

肝硬化(hepatic sclerosis)是慢性弥漫性进行性肝脏疾病，其病因很多，可由肝脏本身疾病所致，也可以是全身系统性疾病的一部分表现，临床症状轻重相差悬殊，表现不同程度的肝功能障碍及门脉高压现象。病理变化主要为肝脏的纤维化及假小叶的形成。

(一)发病原因

感染是导致小儿肝硬化的主要病因，先天性胆道梗阻及先天性代谢缺陷和遗传病也为小儿肝硬化较常见的病因：

1.感染

病毒性肝炎(乙型肝炎，丙型肝炎，丁型肝炎，庚型肝炎，巨细胞病毒性肝炎)，风疹病毒，单纯疱疹病毒，水痘病毒;先天性梅毒;寄生虫病(日本血吸虫，肝吸虫，弓形体病)等。

2.先天性遗传代谢异常

肝豆状核变性(Wilsons disease),肝糖原累积症(Ⅳ型),半乳糖血症,α1抗胰蛋白酶缺乏症,先天性酪氨酸血症(congenital tyrosinosis),遗传性果糖不耐受症,范可尼综合征(Fanconi syndrome),胰腺囊性纤维性变(mucoviscidosis),β-脂蛋白缺乏症(βlipoproteinemia),遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber病),血色素沉着症(hemochromatosis)[特发性遗传性血色病(IHC),新生儿血色病(NHC),继发性血色病],过氧化物酶体病(peroxisomal disorders，PD)[脑-肝-肾综合征(又称Zellwegar综合征),胆管发育不良伴三羟粪甾烷酸血症(biliary hypoplasia with trihydroxy coprostanic acidemia，THCA)。

3.后天性代谢异常

乙醇中毒,营养性,中毒性(新生儿感染中毒，毒素，药物)。

4.免疫异常

自家免疫性肝炎(AIH)，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，小儿原发性硬化性胆管炎(PSC)。

5.肝及胆管囊性疾病

(cystic diseases of the biliary tract and liver) 先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosis，CHF)，先天性肝内胆管扩张症Caroli病)，先天性胆总管囊肿(congenital choledochal cyst)。

6.淤血性肝硬化

Budd-Chiari综合征,慢性缩窄性心包炎。

7.隐源性肝硬化

印度儿童肝硬化(Indian childhood cirrhosis，ICC)，家族性肝硬化(familial cirrhosis，又称Alper病)。

(二)发病机制

1.发病机制

(1)感染：因病毒，细菌，真菌及寄生虫等感染肝脏后，渐进展为肝硬化，儿童中常见为乙型或丙型病毒性肝炎(表1);急性重症肝炎后坏死后性肝硬化;新生儿因免疫功能不完善，感染肝炎后呈亚临床过程，易发展成慢性肝炎或肝硬化;巨细胞病毒，风疹病毒，单纯疱疹病毒宫内感染，先天梅毒均易侵犯肝脏，发展为慢性肝炎，肝硬化;寄生虫病中晚期血吸虫病，华支睾吸虫病，弓形虫病及疟疾;细菌中毒性肝炎较少发展为肝硬化，但金黄色葡萄球菌败血症或1岁以下婴儿伴有营养不良或病毒性肝炎时易导致肝硬化。

(2)遗传性或先天性代谢缺陷：主要由于某些酶的缺陷使酯，氨基酸，脂肪或金属微量元素铜，铁等贮积肝脏，致肝硬化，常见有肝豆状核变性，α1抗胰蛋白酶缺乏症，酪氨酸血症，半乳糖血症，糖原累积病Ⅳ型，遗传性果糖不耐受症，Fanconi综合征，戈谢病等;含铁血黄素沉着症和血色沉着症(hemachromatosis)的后期进展为肝硬化，但较罕见;Zellweger综合征(脑肝肾综合征)是少见的常染色体隐性遗传病，为过氧化物酶体(peroxisome)发育缺陷或过氧化物酶体中某一种酶功能缺失所致，以肝硬化，肾囊肿，肌无力，惊厥，特殊面容及青光眼，白内障等先天眼疾为主要表现，伴有铁代谢异常。

(3)毒物及药物中毒：如砷，磷，铋，氯仿，异烟肼，辛可芬，毒蕈等中毒。

(4)免疫异常：法国学者Vajro等对92例小儿慢性肝炎进行了前瞻性研究，其中乙型肝炎和自身免疫性肝炎各46例，前者32%发展为肝硬化，而后者为89%，可见在法国儿童的肝炎后肝硬化中，自身免疫性肝炎占病因学首位。

(5)肝及胆管囊性疾病：为一组先天性肝纤维化和胆管囊性病变疾病，先天性肝纤维化(CHF)为常染色体隐性遗传病，病因不详，约40%为同胞儿，解放军302医院收治过同胞兄妹为CHF，确诊主要靠肝活检，Caroli病遗传方式同CHF，确诊靠B超，CT，必要时内镜下逆行胆，胰管造影(ERCP)，先天性胆总管囊肿详见胆道疾病。

(6)淤血性肝硬化：由于肝静脉血管畸形，血栓形成，慢性充血性心力衰竭，慢性缩窄性心包炎造成长期肝淤血而导致肝硬化。

(7)其他原因：未能确定病因者并不少见，印度儿童肝硬化主要发生于印度及其邻近地区，西非及中美洲地区亦有报告，多于1～3岁发病，肝肿大为最初表现，其他尚有发热，厌食及黄疸，多数迅速进展为肝硬化，肝功能衰竭，此病发生原因不清。

2.病理变化 肝硬化的特点是结缔组织增生，较多肝细胞或肝小叶的肝细胞变性，坏死后，纤维组织增生取代正常肝组织，若病变累及邻近数个小叶则小叶结构紊乱，支架塌陷，由于纤维组织的收缩及再生结节的挤压，使肝内血流障碍，可致门脉高压，病变继续进行，形成侧支循环，一般分为门脉性，坏死后性及胆汁性肝硬化三型，晚期常为混合型。

(1)门脉性肝硬化(portal cirrhosis)：小儿较成人少，由于慢性肝炎或肝充血，早期肝脏多肿大，后期缩小，质坚硬，表面不规则呈颗粒或结节状，组织学可见肝细胞变性或坏死，肝小叶正常结构破坏，有大小不等的再生结节，结节周围及汇管区纤维组织增生，分布较广泛，纤维组织间可见不同程度的炎性细胞浸润和胆小管增生，肝血管网被压，移位。

(2)坏死后性肝硬化(post necrotic cirrhosis)：多发生于急性重症肝炎或中毒性肝炎后数月，肝脏缩小，质变硬，肝实质多呈大块坏死，累及一个或数个小叶，网状支架塌陷，结缔组织增生，呈较宽的纤维束，邻近坏死区的肝细胞再生，形成结节，大小不一，较大的结节内常存在有正常的肝小叶，纤维组织中炎性细胞浸润及胆管增生较明显。

(3)胆汁性肝硬化(biliary cirrhosis)：在小儿多为继发性，其病理变化主要为明显的肝细胞及小胆管内胆汁淤积，组织学见汇管区结缔组织增生，其中可有新生胆管及炎性细胞浸润，肝内小胆管扩张，有胆汁淤积及胆栓形成，增生的结缔组织在小叶间及小叶内生长，肝细胞无明显再生。

肝硬化临床症状悬殊，代偿期可仅有食欲不佳，恶心，呕吐，腹胀，腹泻等消化道症状，主要体征为肝大，脾脏亦可增大，失代偿期临床表现逐渐明显，患儿渐见消瘦，乏力，出现门脉高压，腹水，脾功能亢进，有出血倾向，亦可见肝掌，蜘蛛痣，但婴幼儿时期较少，患儿面色晦暗，常伴有贫血，后期侧支循环形成，有食管下端及胃底静脉曲张，为门脉高压的结果。

1.门脉性肝硬化

起病过程较缓慢，可潜伏数年。

2.坏死后性肝硬化

这类肝硬化一旦发生，其发展较迅速，不易代偿，常在短期内由继发感染导致肝衰竭而死亡，进展较慢者，可逐渐出现肝硬化的症状和体征，但多数病儿常以肝衰竭为最早表现，出现黄疸，消化道症状，易误诊为急性肝炎，北京儿童医院病理科报道14例坏死后肝硬化病例，自症状出现至死亡多数为2～3个月，最短11天，最长的2例分别为半年及2年3个月，肝硬化发展的快慢与患儿年龄有直接关系，新生儿及婴儿肝炎发展速度较快，有病理资料证明新生儿肝炎发展为肝硬化，多在1～6个月内死亡。

3.胆汁性肝硬化

可分为2型：

(1)原发性：有特殊的临床表现，多数有发热，乏力，食欲减退及上腹不适，由于毛细胆管炎，早期表现梗阻性黄疸，皮肤瘙痒，尿色深黄，腹泻，大便变白色或色浅，肝显著增大，黄疸持续长期者可能出现出血倾向及皮肤黄疸，实验室检查主要为阻塞性黄疸的表现，病程呈良性经过，可达数年，终因肝硬化，肝衰竭及消化道出血而恶化，本病与肝炎病毒的关系尚未明了，也可能与自身免疫有关。

(2)继发性：在小儿时期，主要为肝外胆道梗阻继发肝硬化，其临床表现为阻塞性黄疸，与原发性病例很相似，而预后及治疗则完全不同，因此必须加以鉴别，并避免错误的手术。

一、支持治疗：

1、 注意适当休息，晚期需卧床休息。

2、进食高热量、高糖类、适量蛋白质、多种维生素(尤以B族维生素及A、D、K及C更重要)、易消化而无刺激的食物。

代偿功能障碍时可适量使用维生素B1、葡萄糖等。

肝功能严重受损、全身情况较差者可从静脉补充营养，如给予葡萄糖加胰岛素、水解蛋白、氨基酸、血浆、全血或人血白蛋白，必要时可采用肠道外营养，并给予辅酶A、三磷腺苷(ATP)等。

3、选择适当的护肝药物，品种不要过多，尤其避免用对肝脏有毒性的药物，如苯巴比妥、氯丙嗪、四环素、异烟肼等。

二、治疗原发病：

1、原发病：

对活动性肝硬化，如病毒性肝炎、自家免疫性肝炎(AIH)等导致肝硬化，在活动性代偿期时应积极做抗病毒等相应病因病原治疗。肝炎活动性病变或进行性肝坏死主要控制其发展并使之静止。

2、药物：

可用泼尼松口服，肝炎控制后减量，给予维持。同时给予硫唑嘌呤，或给予免疫增强剂。

3、并发症的治疗：

(1)腹水：

限钠、限水，钠盐应限制在每天0.5g以下，摄水量限制在每天1L以下。

必要时输血、血浆或人血白蛋白，并用适当的利尿药。对腹水中蛋白可应用自身再输注法，对大量腹水可用腹水超滤、回输治疗无效时改用呋赛米。但在肝性脑病情况下不宜用利尿药以免引起水、电解质的紊乱。激素对胆汁性肝硬化有一定效果。

(2)消化道出血：

除禁食、注射维生素K1外，可给予生长抑素。大出血时输入全血补充血容量和血浆白蛋白。脾脏大而肝功能较好者，可行脾切除术。

(3)肝性脑病：

肝性脑病的治疗是综合性、多环节的。

(4)肝肾综合征：

去除肾功能衰竭的诱因，维持出入量平衡，适当合理的扩容疗法，腹水过滤浓缩回输，透析疗法及外科门腔静脉分流术。

三、肝移植(liver transplantation) ：

人工肝是彻底治疗肝硬化的有效方法，尤其是对代谢性肝病和肝内胆管发育异常所致肝硬化。由于受供者的限制，尚不能大规模地开展。

四、抗肝纤维化治疗：

抗肝纤维化药物如秋水仙碱(Colchicine)、青霉胺(Penicillamine)、γ-干扰素及中药制剂，可根据病情选用。

感染是导致小儿肝硬化的主要原因，加强孕期保健，防止孕期各种感染性疾病，尤其是乙肝病毒，巨胞病毒，风疹病毒，单纯疱疹病毒，先天性梅毒等感染，以免造成小儿肝脏损害而发生本症，约有数百种药物和毒物可造成肝细胞的损害，避免长期，大量接触，以防本症发生，同时应合理喂养，平衡膳食，做好小儿生后的各种预防接种工作，养成良好的卫生习惯，防治各种慢性炎症性肠病等等。

晚期肝硬化较易诊断，早期肝硬化应根据病史，临床症状和体征，加上实验室和其他辅助检查，可初步考虑早期肝硬化，并进一步做胃镜，超声波检查，肝活组织检查等，确诊应根据肝脏穿刺活体组织检查，除此之外，尽可能做出病因诊断，对胆汁性肝硬化应区分是原发性还是继发性。

出现腹水者应与结核性腹膜炎，缩窄性心包炎，营养不良性水肿鉴别，尽可能做出病因诊断，对胆汁性肝硬化应区别是肝内或肝外梗阻，此外先天性肝纤维化病(congenital hepatic fibrosis)以门脉区出现纤维组织为主要病理改变，而小叶的结构则保持正常，有肝脾肿大，门脉高压，呕血等表现，可通过门腔静脉分流术治疗。

1.上消化道出血 因门脉高压伴静脉曲张及凝血机制异常所致，患儿有呕血，便血，消化道大出血为常见死亡原因之一，易诱发肝性脑病，

2.肝性脑病，

3.继发感染 主要为细菌感染或真菌感染亦可发生，尤多见于胆道系统，

4.门静脉血栓形成 小儿不多见，血栓缓慢形成，临床症状不明显，若突然发生，则有剧烈腹痛，便血，以至休克，

5.肝肾综合征 发生于晚期肝硬化，有肝衰竭，肾血流量减少，及低钾血症等原因，继发肾功能衰竭，即肝肾综合征，患儿有尿少或无尿，全身水肿，氮质血症，