小儿肺出血-肾炎综合征

肺出血-肾炎综合征又称Goodpasture综合征，肺-肾综合征等，本病在临床上以快速进展性肾炎和突发性肺出血为特征，同时合并尿毒症和呼吸功能衰竭为特征的一组病征。

(一)发病原因

确切病因不清，可能为多种病因共同作用的结果，一般认为与以下因素有关：

1.感染 呼吸道感染，特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因，最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，机体易产生抗GBM抗体，Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性，提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发肺出血-肾炎综合征。

2.接触汽油蒸汽，羟化物，松节油及吸入各种碳氢化合物。

3.吸入可卡因 Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了肺出血-肾炎综合征。

(二)发病机制

由于某些病因使机体同时产生了抗肺泡，肾小球基底膜抗体，并由此攻击了肾小球与肺，发生Ⅱ型变态反应，至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体(Ⅲ型变态反应)的发病机理，尚无确切的解释。

1962年Steblay等人证实，肺出血-肾炎综合征的肾小球基底膜(GBM)损害是由抗GBM抗体介导，遂后大量的研究工作集中于分离和研究GBM组分，寻找抗体针对的相应抗原及表明抗原的分子结构与特征，近年来随着分子生物学及生物化学的飞速发展，人们在新发现的胶原Ⅳ的α3(Ⅳ)链中，证实α3(Ⅳ)链的NC1结构域是Goodpasture自身抗原，又称Goodpasture抗原，继而克隆了该抗原基因Co14A3，定位于第二条染色体q35～37区域。

应用间接免疫荧光和免疫电镜技术证实，Goodpasture抗原不仅见于GBM，也分布于肾小管基膜(TBM)，肺泡毛细血管基膜(ABM)及其他组织基膜(如脉络膜，角膜，晶体，视网膜血管基底膜等处)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM，TBM和ABM，抗原的隐匿性造成其暴露过程的可逆性，体外可通过6mol盐酸胍或pH 3的强酸条件暴露α3NC1结构域，但体内抗原是如何暴露并产生免疫应答损伤GBM尚未完全明了，目前推测，在生理条件下Goodpasture抗原隐匿在胶原Ⅳα3NC1结构域中，各种诱发因素(毒素，病毒感染，细菌感染，肿瘤，免疫遗传因素)及内毒素等均可激活上皮，内皮及系膜细胞增殖，并释放炎性介质(IL-1，RDS，前列腺素，中性蛋白酶等)，GBM等在细胞酶作用下，胶原Ⅳ高级结构解离，暴露Goodpasture抗原决定簇，刺激机体产生抗体，导致免疫损伤，由于在全身毛细血管内皮层中唯有肾小球毛细血管的内皮层有窗孔，使得抗体可以与GBM抗原直接接触而致病，而ABM只有当受到某些外界因素(如感染，吸烟，吸入汽油或有机溶剂)影响后，破坏其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出现病症，此即为何肾脏最易受累且受累程度与抗体滴度相一致，而肺部受累程度与抗体滴度不一致的缘故。

本病患者HLA-DR2等抗原频率明显增高(达89%，正常对照仅32%)，应用基因DNA限制性片段长度多态性分析还显示本病与HLA-DR4，HLA-DQβ链基因DQWLb和DQW3相关，表明HLA二类抗原相关的淋巴细胞在本病起一定作用，有实验发现，如果仅给受试动物抗GBM抗体虽可产生GBM线条状沉着，但不发病，只有同时输入患病动物T细胞后受试动物才发病，如此证实T细胞在本病发病机制中起重要作用，近年的研究也发现，某些细胞因子如肿瘤坏死因子，IL-1可以加重本病的发展。

肺部病变表现为 肺丰满胀大，表面有较多出血斑，光镜下可见肺泡腔内有大量红细胞及很多含有含铁血黄素的巨噬细胞，肺泡壁呈局灶性增厚，纤维化，肺泡细胞肥大，电镜下可见肺泡基底膜增厚及断裂，内皮下有电子致密物呈斑点样沉积，而内皮细胞正常，免疫荧光检查可见毛细血管壁有IgG，C3呈连续或不连续线样沉积。

肾脏病变可见到双肾柔软呈灰白色，表面有多数小出血斑点，光镜下多数呈新月体性肾炎的病变特征，但内皮及系膜细胞增生一般不重，可见毛细血管纤维素样坏死，晚期肾小球纤维化，肾间质可见炎症细胞浸润及间质小动脉炎，肾小管变性，萎缩和坏死，电镜下可见球囊下皮细胞增生，形成新月体，系膜基质增生，基底膜断裂，肾小球毛细血管壁一般无致密物沉积，偶见内皮下有电子致密物呈斑点样沉积，免疫荧光检查可见IgG(100%)，C3(60%～70%)沿肾小球毛细血管壁呈线状沉积，部分患者远曲小管基底膜上抗体IgG阳性。

既往认为本病征主要是由基底膜(GBM)抗体解导引起，免疫荧光检查示IgG沿肾小球基底膜呈线条状沉积，此症仅一部分可确诊为肺出血-肾炎综合征，另一部分患者临床酷似肺出血-肾炎综合征，但其免疫荧光则示IgG沿GMB呈颗粒状沉积，血中抗GBM抗体阴性，实际此部分病例系免疫复合物性肾炎(ICGN)，自身免疫机理在本病起重要作用，表现为ICGN者，是由于免疫复合物沉积于肾小球及肺泡的相应部位而引起，临床上肺部病变出现于肾病变之前，肾功能多急速恶化，可于数周至数月内死亡。

为咯血，贫血，肺部间质性炎症浸润和进行性肾功能衰竭。

1.年龄 儿童到老年均可发病，多见于16～30岁(75%～95.4%)无种族差异，小儿病例较为多见，男性明显多于女性，为3∶1～10∶1。

一般表现：常有疲乏，无力，体重下降等一般性衰竭症状，绝大多数病人有贫血，表现面色苍白，眩晕，气促等。

2.起病可能和感染有关 尤其是病毒感染，Wilson报道32例，44%有先驱上呼吸道感染，17%有类流感症状，病毒感染或其他因素，如何使机体产生对肺及小球基底膜的共同抗体尚不清楚。

3.肺部 肺部表现：约2/3病人肺出血于肾炎之前，由咯血到出现肾病变的时间长短不一，数天至数年不等，平均3个月左右，临床上以咯血为最早症状，血痰者占82%～86%，一般为间断小量咯血，色鲜红，少数病例可出现大量甚或致命的肺出血，患者多伴气促及咳嗽症状，有时有胸痛及发热，10%～30%患者以上呼吸道感染症状为起始症状，肺脏叩诊呈浊音，听诊可闻湿性啰音，起病急，发热，咳嗽，咳痰，咯血，呼吸困难，甚至发生呼吸功能衰竭，咯血的程度可由血痰到较大量的咯血。

4.肾脏 蛋白尿在起病早期多不明显，但病程中始终存在，甚或出现肾病综合征的所见，以血尿为主要表现者占80%～90%，镜下血尿及管型均可见到，出现肉眼血尿，肾功能障碍发展迅速，约81%病例于1年内发展为肾功能衰竭，平均约3个半月即须透析维持肾功能，血尿素氮升高，血清补体下降较多见，此外尚有尿少，头痛，高血压，水肿等。

5.其他 抗基底膜抗体结合于脉络膜，眼，耳，偶可出现相应表现，据统计约10%病人可有眼底异常改变，苍白，肝脾肿大，心脏扩大，皮肤紫癜，便血，白细胞升高以中性多核白细胞最明显，本病征的贫血和肺部表现极似肺含铁血黄素沉着症。

治疗的目的是尽可能控制肺出血和肾小球肾炎，持久的抑制抗-GBM抗体的形成。

1 药物治疗：肾上腺皮质激素和免疫抑制剂。肾上腺皮质激素和免疫抑制剂两者联合应用，能有效地抑制抗基膜抗体形成，可迅速减轻肺出血的严重性和控制威胁生命的大咯血。一般可选用甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗，静脉滴注1.0～1.5g/d，于数小时内滴完(不得少于15min)，3次为一疗程，可以重复2～3个疗程，在强化治疗2个月后逐渐减少剂量，并维持治疗至少3～6个月。本疗法尚可防止血浆置换后反馈性抗GBM抗体合成亢进，如同时加用免疫抑制剂方法为环磷酰胺(Cytoxan，CTX)2～3mg/(kg·d)，或硫唑嘌呤(Imuran)1mg/(kg·d)疗效更佳。亦可一开始既口服泼尼松(强的松)(prednison)，1～1.5mg/(kg?d)，再加用免疫抑制剂。病情控制后，停用免疫抑制剂，泼尼松(强的松)缓慢减至维持量5～15mg/d继续口服治疗，全疗程0.5～1年。

2 血浆置换与免疫吸附疗法：血浆置换或免疫吸附可去除抗GBM抗体。积极的血浆置换治疗，联合应用免疫抑制剂和中等剂量的皮质激素疗法，可有效地制止肺出血和改善肾功能。置换血浆2～4L/d，血浆置换的持续时间和频度可根据循环抗基膜抗体的水平而定，一般每天或隔天1次，病情稳定可延至每周2～3次，结合口服泼尼松(强的松)60mg/d和使用大剂量细胞毒药物(主要是环磷酰胺)。一般情况下，血浆置换配以免疫抑制治疗必须持续至循环抗体水平显著下降或阴转(通常约7～14天)，在以后的数周到数月内逐渐撤除免疫抑制治疗。经以上治疗80%的患者有肾功能的改善。

该疗法只有在疾病的早期，新月体处在细胞型或细胞纤维型，病人尚未进入不可逆性终末期肾衰竭时，才有治疗价值。对于急进性发病的患者在尚未发生少尿、Scr<530μmol/L之前进行血浆置换，疗效较佳;而已进入终末期肾脏病期、Scr>530μmol/L或需要透析治疗维持生命者，疗效欠佳。

3 肾切除：确诊为本病的患者，如肾活检证明为不可逆性损害大剂量激素冲击疗法和血浆置换术难以控制肺出血，可考虑作双侧肾切除，以透析治疗替代肾功能，在治疗过程中有加重肺出血的危险者不宜采用抗凝和抗聚集治疗另外应加强支持疗法和防止继发感染。

4 透析疗法：已发生肾功能衰竭时，必须做透析疗法。

5 肾脏替代治疗：对于常规治疗无效或治疗较迟而进入终末期肾脏病，以血液透析或腹透维持生命的患者，如病情稳定，血中循环抗基膜抗体降低至测不出，可考虑肾移植治疗。

本病在肾移植后的复发率为10%～30%。未经免疫抑制治疗的同卵双生兄妹之间肾移植，在发病后不久做肾移植或血清抗GBM抗体滴度较高的情况下接受肾移植，复发的可能性较高。当移植延迟至数月血清抗GBM抗体滴度下降或阴转后，或在使用免疫治疗后，临床复发率可下降至10%以下。复发可发生于数月甚至数年之后，在抗GBM抗体不升高的情况下也可复发。相反，血清学改变复发不一定伴有临床症状的复发。Daly等报道10例患者进行了尸体肾移植，7例功能肾脏维持达8.2年。

6 激素治疗：早期应用泼尼松，剂量为1~2mg/(kg·d)，每日4次口服。激素可迅速控制肺出血，但不能恢复肾功能。激素能对抗炎症，使单核细胞、淋巴细胞及抗体的生成减少，从而保护肺脏。肾脏病变较轻者激素反应良好;晚期肾功能严重不全，激素无效。

本病病因尚不明了，应积极预防各种诱发因素(如如呼吸道感染，接触汽油蒸汽、羟化物、松节油及吸入各种碳氢化合物，以及吸入可卡因 Perez等)及内毒素(毒素、病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)等，避免刺激机体产生抗体，导致免疫损伤至肺出血肾炎综合征的发生。

诊断

1976年Teichman提出的诊断条件为：①反复咯血;②血尿，管型尿等肾小球肾炎样改变;③小细胞，低色素性贫血，用铁剂治疗有效;④肺内有吸收迅速的游走性斑点状浸润影;⑤痰中可发现有含铁血黄素的巨噬细胞，即可诊断;⑥ 用直接免疫荧光法或放射免疫，反复检查血液可证明有抗肾小球基底膜抗体;⑦肾脏或肺活检，于肾小球或肺泡囊基底膜有免疫球蛋白沉着，且呈线状排列。

诊断依据

1.临床特点 发病急，大多以呼吸道感染征象首先出现，且有进行性加重的趋势，先有咯血，很快出现肾炎改变，并出现肾功能衰竭表现，亦可以轻重不等的肾小球肾炎起病，而肺部异常症状则可在病程较晚阶段才显示出来。

2.实验室检查 白细胞增多，蛋白尿，尿沉渣有红白细胞管型，痰中除有红细胞外，可见含有“含铁血黄素”的上皮细胞。

3.辅助检查 X线检查，肾脏等组织的病理检查，有助于确诊。

鉴别诊断

本病征须与特发性含铁血黄素沉着症，结节性动脉周围炎，类似的血管炎，系统性红斑狼疮，弥漫性血管内凝血，风湿性肺炎，肺出血及肾炎伴发于免疫复合物疾病等鉴别(表1)。

1.特发性肺含铁血黄素沉着症 该症的咯血性质，痰中含铁血黄素细胞化验及肺部X线表现与肺出血-肾炎综合征极相似，当Goodpasture病肺受累在先，肾炎表现不明显时，二者应鉴别，该症多见于16岁以下青少年，病情进展缓慢，无肾炎症状，预后好，肺及肾活检有助鉴别，血清抗基底膜抗体检查也有助鉴别。

2.原发或继发性系统性血管炎肺肾同时受累 3种类型的急进性肾炎中，除抗GBM抗体阳性型外，免疫复合物介导型(多见于SLE)和小血管炎肾炎型(韦格纳肉芽肿和显微型多动脉炎)均可伴咯血，狼疮性肾炎多见于年长儿和青年，女性多见，一般有皮肤，关节病损及全身多系统损害，血清免疫学和肾活检可助鉴别，小血管炎性肾炎患者全身症状(乏力，低热，纳差，体重下降等)明显，血抗中性粒细胞质抗体阳性，韦格纳肉芽肿病人肺部可有浸润灶，显微型多动脉炎肺部呈间质性炎症。

3.肾炎伴咯血 各种急，慢性肾小球肾炎由于严重循环充血，心功能不全或伴肺炎，肺栓塞时，均可出现咯血，应与本病鉴别，临床表现，肺X线特征，肾穿刺活检有核素肺扫描等均有助鉴别。

4.其他 在弥漫性血管内凝血时也有过肺出血肾炎综合征样表现的报告，结合原发病临床实验室检查所见，鉴别一般不难，结节性动脉炎时呼吸道症状可先于其他系统征象，也可同时并发肾炎;过敏性紫癜偶见肺出血症状，对此均需注意鉴别。

绝大多数病人并发贫血，可出现大量甚或致命的肺出血，可发生呼吸功能衰竭;出现肾病综合征的所见，肾功能障碍发展迅速，约81%病例发展为肾功能衰竭;可发生高血压，肝脾肿大，心脏扩大，可有眼底异常改变，皮肤紫癜，便血等。