小儿动脉肝脏发育异常综合征

动脉肝脏发育异常综合征即动脉-肝发育不良综合征(arteriohepatic dysplasia syndrome)又称胆汁淤积综合征，Alagille综合征，本病征为遗传性疾病，属常染色体显性遗传，有家族发病倾向。

(一)发病原因

本病征属常染色体显性遗传。

(二)发病机制

1.胆汁排泌的生理

胆汁中含有胆酸，它可增加胆汁分泌，并促进结合胆红素，胆固醇，磷脂及其他脂溶性有机物(包括某些药物)从胆汁中排泄，当胆酸进入十二指肠后，它可使脂肪乳化，并能与脂肪分解产物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被肠黏膜所吸收，胆酸是由血中胆固醇经肝细胞代谢所产生，在细胞内与甘氨酸及牛磺酸结合后，被排至毛细胆管，进入肠道，协助脂肪吸收后，大部在回肠末段被吸收，进入门脉及肠-肝循环，可被重新利用，肝细胞将胆固醇转变为胆酸的反应，受血胆酸浓度调控，胆酸增高时，可抑制此反应，降低时则促进此反应。

2.病理生理及临床特征

胆汁淤积时可引起以下病理生理改变及临床后果。

(1)正常通过胆汁排泄的物质，被潴留或反流至体内，使其血浓度升高，并产生相应的临床表现，如高结合胆红素血症，引起黄疸;高胆酸血症，可致皮肤瘙痒;高胆固醇血症，严重时可致黄色瘤，血清磷脂，脂蛋白X均增高，对某些药物，造影剂，如磺溴酞钠(BSP)，131I玫瑰红等的排泄也发生障碍。

(2)肠道内胆汁减少或缺如，结合胆红素减少时，引起粪色淡或呈灰白色;胆酸减少，导致脂肪及脂溶性维生素吸收障碍，患儿可发生脂肪泻，营养不良，生长发育停滞及脂溶性维生素缺乏症，维生素A缺乏可出现毕脱斑，皮肤，黏膜角化;D缺乏引起佝偻病，手足搐搦症;E缺乏可致神经肌肉退行性变，近端肌萎缩;K缺乏可引起颅内，胃肠道等出血，血凝血酶原时间延长。

(3)原发疾病所致的肝细胞损伤及(或)胆管内胆汁淤滞，常可引起肝脏有局灶性坏死，肝细胞巨形变，肝脾肿大及肝功能异常，如ALT，AST，碱性磷酸酶，5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障碍，病变进展，可发展为胆汁性肝硬化，最终引起门脉高压症及(或)肝功能衰竭，但临床多数病儿可顺利恢复。

生后开始即呈现持续性黄疸，3个月左右出现全身皮肤瘙痒，肌腱或皮下伴有色斑如黄色瘤等慢性肝内胆汁淤积征象;特征性外貌(前额突出，眼球凹陷，眼距增大，鞍形鼻，下腭尖小，向前伸出);脊柱畸形;生长发育延迟;智力发育迟滞;性腺功能低下;心血管畸形：80%以上伴有先天性心血管异常，以周围性肺动脉狭窄最常见，其余为动脉导管关闭，房或室间隔缺损，法洛四联症，永存动脉干，主动脉缩窄，肾动脉，冠状动脉和左锁骨下动脉狭窄等。

(一)治疗

考来烯胺(消胆胺)配合低脂饮食，多种脂溶维生素可减轻黄疸，并有助于黄色瘤的吸收和患儿的生长发育。周围性肺动脉狭窄无须特殊治疗，其他心血管畸形根据病情必要时手术治疗。

考来烯胺(消胆胺)：本品可用于Ⅱa型高脂血症，高胆固醇血症。本品降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度，对血清甘油三酯浓度无影响或使之轻度升高，因此，对单纯甘油三酯升高者无效。本品还可用于胆管不完全阻塞所致的瘙痒。成人口服剂量：维持量，每日2~24g(无水考来烯胺)，用于止痒为16g(无水考来烯胺)，分3次于饭前服或与饮料拌匀服用。小儿口服剂量：用于降血脂，初始剂量，每日4g(无水考来烯胺)，分2次服用，维持剂量为每日2~24g(无水考来烯胺)，分2次或多次服用。

低脂饮食：进食含脂类物质尤其是甘油三酯、胆固醇比例较少的食物。低脂肪的食物：豆汁、绿豆芽、土豆、山药、胡萝卜、油菜、芹菜、大葱、菜花、冬瓜、黄瓜、茄子、海带、蘑菇、番茄等。

脂溶维生素：脂溶性维生素包括维生素A、D、E、K，它们不溶于水，而溶于脂类及脂肪溶剂。

富含维生素A的食物有两类：一是维生素A原，即各种胡萝卜素，存在于植物性食物中，如绿叶菜类、黄色菜类以及水果类，含量较丰富的有菠菜、苜蓿、豌豆苗、红心甜薯、胡萝卜、青椒、南瓜等;另一类是来自于动物性食物的维生素A，这一类是能够直接被人体利用的维生素A，主要存在于动物肝脏、奶及奶制品(未脱脂奶)及禽蛋中。

维生素D主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉中。另外像脱脂牛奶、鱼肝油、乳酪、坚果和海产品、添加维他命D的营养强化食品。也含有丰富的维生素D。植物性食物几乎不含有维生素D，维生素D主要来源于动物性食物。维生素D的来源与其他营养素略有不同，除了食物来源之外，还可来源于自身的合成制造，但这需要多晒太阳，接受更多的紫外线照射。

富含维生素E的食物有：果蔬、坚果、瘦肉、乳类、蛋类、压榨植物油等。果蔬包括猕猴桃、菠菜、卷心菜、菜塞花、羽衣甘蓝、莴苣、甘薯、山药。坚果包括杏仁、榛子和胡桃。压榨植物油包括向日葵籽、芝麻、玉米、橄榄、花生、山茶等。此外，红花、大豆、棉籽、小麦胚芽、鱼肝油都有一定含量的维生素E，含量最为丰富的是小麦胚芽。

含有维生素K的食物有：绿叶蔬菜含量高，其次是奶及肉类，水果及谷类含量低。牛肝、鱼肝油、蛋黄、乳酪、优酪乳、优格、海藻、紫花苜蓿、菠菜、甘蓝菜、莴苣、花椰菜，豌豆、香菜、大豆油,螺旋藻,藕中均含有。

(二)预后

本病征预后较好，黄疸可在数月或数年后消失，但有的成年后方消失，一般不发生肝细胞功能衰竭。

本病征属常染色体显性遗传，预防措施应从孕前贯穿至产前：

婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒，梅毒螺旋体，艾滋病病毒)，生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)，普通体检(如血压，心电图)以及询问疾病家族史，个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。

孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾，酒精，药物，辐射，农药，噪音，挥发性有害气体，有毒有害重金属等，在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查，血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。

一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等，采取切实可行的诊治措施。

所用产前诊断技术有：①羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠16～20周为宜);②孕妇血及羊水甲胎蛋白测定;③超声波显像(妊娠4个月左右即可应用);④X线检查(妊娠5个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利;⑤绒毛细胞的性染色质测定(受孕40～70天时)，预测胎儿性别，以帮助对X连锁遗传病的诊断;⑥应用基因连锁分析;⑦胎儿镜检查。

通过以上技术的应用，防止患有严重遗传病和先天性畸形胎儿的出生。

根据慢性肝内胆汁淤积，周围性肺动脉狭窄，特异性面容和蝴蝶形脊椎，心血管畸形等特征可予以诊断。

鉴别诊断

1.肝炎所致胆汁淤积

必须仔细区分肝内感染性胆汁淤积和遗传性，代谢性原因(先天异常)，因为其临床表现十分相似，应及时进行有关半乳糖血症，先天性果糖不耐受和酪氨酸血症的检查，因为可实行特殊的饮食疗法，还应该考虑α1-抗胰蛋白酶缺乏，囊性纤维增生症和新生儿铁贮存异常性疾病，当考虑Alagille或Zellweger综合征时，特殊的体格特点有助于诊断，除非胆管自发性穿孔，肝外性胆汁淤积患儿一般表现尚可;大便通常完全白色，肝脏增大且硬，早产儿，低于胎龄儿多考虑为婴儿肝炎。

2.胆汁浓缩综合征

这种情况是由于一些溶血性疾病(Rh，ABO)的新生儿和一些接受全静脉营养的婴儿，其胆汁积聚在小胆管或中等大小的胆管中，同样机制可引起胆总管的固有阻塞，在Rh血型不合时的缺氧-再灌注损伤也可引起胆汁淤积，严重溶血时，胆汁淤积可以是完全性的，伴有白便，胆红素水平可高达40mg/dl(684µmol/L)，主要呈直接反应，如果胆汁浓缩发生在肝外胆管，与胆管闭锁的鉴别比较困难，可行利胆剂(考来烯胺，苯巴比妥，熊果酸脱氧胆酸)试验治疗，一旦大便颜色转为正常或99mTc-DIDA扫描见到胆汁排泄到十二指肠，则可确定肝外胆管是开放的，在大便颜色转为正常期间，有时父母诉说在患儿粪便中发现小的胆汁色的栓子，尽管大多数病例需在2～6个月时间内缓慢恢复，对于持续2周以上的完全性胆汁淤积仍需要进行进一步的检查(超声，DIDA扫描，肝活检)，可能时行剖腹探查肝外胆管，必要时行胆总管冲洗以去除梗阻的浓缩胆汁物质。

当怀疑是特发性肝炎时(没有感染的，代谢的和中毒的原因)，应证实胆管存在而不是肝外的“外科性”疾病，这方面DIDA扫描和超声波检查可能有助于诊断，有人在DIDA扫描时用了肠线试验，证明胆道无闭锁，肝的活组织检查所见常具有诊断意义，特别是对6～8周以上的婴儿，然而，活组织检查可能对4周以下的婴儿产生误导，若没能检查出胆管树的开放时，肝活组织检查无诊断此病的典型所见时，或是持续性完全胆汁淤积(白便)者，提示需要有经验的外科医生做小型剖腹探查术及手术中的胆管造影术，偶尔显示出小的但未闭合的肝外胆管树(发育不全)，它很可能是胆汁流减少的结果，而非原因，不必再重建发育不全的胆管。

3.肝外胆管闭锁

伴有多发性畸形者，早期肝大较轻，以后进行性增大，血碱性磷酸酶，5-核苷酸酶及低密度脂蛋白(lipoprotein X，LP-X)增高显著，虽两者有少数重叠，B超检查时发现胆囊缺如或发育不良，如果胆囊存在，还要做胆管造影，在胆囊中有黄色胆汁，说明肝外胆管系统近端无闭锁，放射线摄影术看到在十二指肠中的造影剂，就可以排除远端肝外胆管有阻塞。

生长发育延迟，智力发育迟滞;出现黄色瘤;性腺功能低下;常伴有先天性心血管异常。