小儿淀粉样变性病

小儿淀粉样变性病(pediatric amyloidosis)是淀粉样蛋白沉积于多种组织，器官引起多脏器功能障碍的全身性疾病。特别在肝、脾，肾、心脏、肾上腺，胰脏、胃肠组织、气管壁和血管壁内，淀粉样蛋白与碘接触时发生棕色反应，像淀粉一样，因此而命名。小儿极少见。

(一)发病原因

淀粉样变性的病因迄今尚未阐明，但可能与以下因素有关：

1.理化因素

在动物实验中，可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内毒素，以及抗毒素，血清，核酸，血浆球蛋白，甲胆蒽，胶状硫，硫脲嘧啶，黏多糖及γ射线等理化因素来制造淀粉样变性的模型，不过最常用的是酪蛋白，将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射，每周2次，3个月后即可发生淀粉样变性。

2.免疫因素

淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性疾病如结核，瘤性麻风，梅毒等疾病，但不同国家和地区的发病率差别很大，据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起，而北美极少，瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲，印度，东南亚，南美等地多见，发病率为3%～33%，其他如慢性骨髓炎，烧伤，截瘫伴褥疮，慢性肾盂肾炎，血吸虫病，囊性纤维化等疾病也较常并发此病，皮下注射海洛因(二醋吗啡)致慢性化脓性皮肤感染，以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关，这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果，抗原-抗体复合物的直接沉积，或是过量的抗原-抗体反应时，淀粉样物是抗体合成中的副产品，有的研究还指出，在这过程中补体起重要作用，此外,有些自身免疫性疾病患者也可见淀粉样变性，最常见的是类风湿性关节炎，有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并发淀粉样变性而死亡;其次为强直性脊柱炎，系统性红斑狼疮，进行性硬化症，Still病，银屑病关节炎，Reiter综合征，结节性多动脉炎，舍格伦综合征(干燥综合征)，Behcet病，溃疡性结肠炎，Crohn病及Wipple病等。

有学者认为，淀粉样物是一种生理性物质，正常人体内存在微量，且随年龄增长而增多，一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进，则淀粉样物产生就过多，会导致病理改变;或者是B细胞功能有缺陷，产生异常轻链，因其溶解度低而易沉积于组织中，造成淀粉样变性，实验表明，胸腺先天性发育不全时，淀粉样变性的诱发时间缩短，说明了T细胞功能在发病中的重要性。

3.遗传因素

临床上，淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家族性地中海热，家族性淀粉样物多神经病变，家族性淀粉样物心肌病，中枢神经系统病变如Alzheimer病，Down综合征和遗传性大脑出血性淀粉样变性等，因而认为淀粉样变性与遗传有一定关系。

4.浆细胞疾病

若干浆细胞疾病会发生淀粉样变性，如多发性骨髓瘤，巨球蛋白血症，重链病等，Osserman等强调了Bence-Jones蛋白与淀粉样变性间的关系，认为淀粉样变性患者的Bence-Jones蛋白具有较大的与某些正常组织相结合的倾向，称之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白，Glenner等通过氨基酸序列研究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同，故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关，Glenner等还用胃蛋白酶(pH 3.5，37℃)消化单株Bence-Jones蛋白，制造淀粉样物纤维，结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染色反应，在AL蛋白中，λ轻链与淀粉样变性的关系比κ轻链更为密切，λ轻链也有β-折叠式结构。

5.肿瘤性疾病

有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性，如Hodgkin病，恶性淋巴瘤，免疫母细胞淋巴结病，重链病，以及直肠，肺，肝，肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。

6.其他

长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉样变性。

(二)发病机制

淀粉样变性的确切发病原理不甚明了，总体认为，正常人不断有少量淀粉样物产生，而又不断地被机体的溶解机制所消除，两者达到动态平衡而不致有淀粉样物在体内沉积，只有当各种原因使淀粉样物产生过多，或是消除过少，或是两者兼有才使淀粉样物沉积。

在所有的淀粉样变性中，纤丝蛋白都有一种血清前质蛋白，因外界刺激导致能被沉积或被降解为淀粉样物纤丝的前质蛋白过度产生，使其血清浓度增高，或在某种情况下，淀粉样物前质蛋白基因突变使其基本结构改变，是导致淀粉样变性的一个因素，如在继发性淀粉样变性中，外界的某种刺激物促使巨噬细胞产生IL-1，IL-1刺激肝细胞产生大量的SAA，SAA一方面被分解代谢，而另一方面被降解为AA蛋白，在对淀粉样物敏感的小鼠中，给予外源性的SAA后可见其快速地掺合，进入淀粉样物纤丝，在体外，使用来自正常人血清或尿中纯化的天然的β2-M而导致淀粉样物纤丝的形成，从而推测在透析相关的淀粉样变性中，由于肾功能不全患者血清中β2-MG异常升高，而当今透析膜未能减少其浓度，致使异常升高的血清β2-MG为淀粉样变性的发生和发展创造了条件，又如在家族性多神经病变中，因单个氨基酸置换所形成的变异的前清蛋白可使正常的降解过程无效，或可以因形态的改变而导致变异的前清蛋白以淀粉样物纤丝的形式沉积。

在淀粉样变性的发生和发展中，前质蛋白的内在特性决定了其易感性，在体外实验证实仅某些轻链的亚型可转变为淀粉样物纤丝，临床上仅15%～20%的多发性骨髓瘤和轻链病患者伴有淀粉样变性，如λⅥ亚组的Bence-Jones蛋白易产生淀粉样物纤丝，这种轻链具有异常的结构特征，至于单克隆轻链被沉积为淀粉样物靠何种机制还不清楚，但从一例与骨髓瘤有关的淀粉样变性患者的体外骨髓细胞培养中显示，淀粉样物存在于巨噬细胞中，而浆细胞中则无，由此推测，浆细胞合成轻链蛋白，接着由巨噬细胞加工产生淀粉样物。

实验观察发现，在正常人的单核细胞和鼠的腹腔巨噬细胞中有一种或多种表面相关蛋白酶，这些酶具有将SAA和AA蛋白分解为较小片段的能力，而继发性淀粉样变性患者的单核细胞，在体外不能降解SAA，由此推测，单核细胞的功能紊乱是导致淀粉样变性的又一个因素。

此外，在淀粉样物纤丝的形成和发展过程中有两种因子参与，即淀粉样物增强因子和消退因子，从淀粉样变性之前的鼠脾中提取的增强因子可以缩短用酪蛋白诱发淀粉样变性的时间，还已确定，血清中存在着能促进悬浮于琼脂中的AA淀粉样物纤丝溶解的因子，但其在淀粉样变性发病中的确切作用尚未明了。

有关在人类淀粉样物沉积的易感性和耐受性方面的遗传因素的作用知之甚少，甚至在淀粉样变性的家族形式中，有缺陷的基因操纵淀粉样物在特异部位沉积的确切机制也还有待于进一步阐明。

一般认为，淀粉样物蛋白引起组织损伤的病理生理机制可能是由于这些蛋白通过毛细血管壁时，一部分沉积于血管壁，其余的则弥散到细胞外，组织间隙中，致局部组织增生，肥大，萎缩，导致组织损伤，脏器的功能障碍，在此过程中，各种炎性介质，体内的各种细胞因子，生长因子等都参与，并起到不同程度的作用，但确切机制仍有待进一步深入研究。

1.继发性

多继发于伴有组织萎缩，细胞坏死的慢性感染性疾病，如慢性骨髓炎，支气管扩张症，亦可并发于结核病，类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎或局限性回肠炎的长期过程中，淀粉样蛋白沉积于肝脏，往往先有肝脏肿大，但不发生黄疸，到晚期脾，肾也都增大，偶见腹水及水肿，消瘦异常显著，面色如大理石，指，趾有时呈杵状，血压正常。

肾淀粉样变性，主要表现为蛋白尿，特别是尿白蛋白含量增高，而球蛋白常为本-周蛋白，可出现肾病综合征的水肿，严重者肾功能损害或肾功能衰竭。

淀粉样物质沉积在自主神经和肾上腺可出现直立性低血压;沉积在肾小管出现肾小管酸中毒症状，生长缓慢，多饮多尿，如病变在近端肾小管可引起Fanconi综合征。

局限性淀粉样变性，淀粉样物沉积于鼻咽部，下呼吸道和皮肤等部位，可有相应症状。

2.原发性

原发性患者很少见，往往有再发性不规则波状发热，因多见于地中海沿岸，又称家族性地中海热(families mediterranean fever)，尚有腹痛，胸痛及关节痛等症状，或有肝脾肿大，荨麻疹，耳聋及多发性神经炎症状，有些家族性病例还可出现慢性胃肠症状，嘶哑以及自主神经功能障碍，也可有突眼，眼肌麻痹，玻璃体混浊，瞳孔变形甚至失明，如果病变涉及气管可因淀粉样物质继续沉着而使呼吸道狭窄，出现咳嗽，气促和喘息，甚至可合并感染及咯血。

(一)治疗

1.对症疗法 摄入低脂肪高蛋白饮食，可能减少病情的发作。呈肾病综合征表现时，可应用利尿剂;出现呼吸道症状时可吸氧等。

2.控制感染 对继发性淀粉样变性应消除或控制感染病灶，可减慢病情发展或预防淀粉样变性的继续加重。

3.腹膜透析及肾移植 适用于肾淀粉样变所致肾功能不全，但仅能延长患儿的生存时间。

4.对家族性地中海热 可采用秋水仙碱进行长期(2～3年)预防性治疗，降低发作次数，1.2～1.8mg/d，分2～3次静脉缓慢滴注，先用25%葡萄糖液或0.9%生理盐水40ml稀释。发作次数减少后还可继续维持给药，维持量为0.6mg/d。由于此药除引起短暂腹泻外，还可引起常染色体畸变，精子缺乏，骨髓抑制及精神抑郁症，故应慎用。本疗法只用于活动量显著受限的病儿。此外应用二甲基亚砜(dimethylsulfoxide)治疗已有取得临床症状及肾功能改善的报道。

(二)预后

淀粉样变性是进行性的，且几乎总是致死性的。平均生存期为1～4年。本病的主要死因是肾功能衰竭和心脏病变。肝脏病变、胃肠道出血、败血症和呼吸衰竭也都可致死。继发性全身性淀粉样变性的预后取决于基础疾病的性质，其次与淀粉样变性的进展速度也有关，例如伴发于亚急性或慢性感染的淀粉样变性患者在积极的抗感染治疗下，淀粉样物可能逐渐消退，病情有望得到改善。

本症病因和发病机制尚未明了，预防重点：一是积极防治慢性感染性疾病;二是做好遗传咨询工作。

淀粉样蛋白的沉积在儿童期有时尚不明显，如临床出现原因不明的蛋白尿，末梢神经障碍，心功能不全，肝脾肿大及视力障碍等，同时有家族阳性病史时，应考虑有本病的可能性，结合相应的实验室检查即可确诊。

与肝炎，肾病综合征，慢性支气管炎等疾病相鉴别。

1.合并肾性尿崩症，高血钾症，肾功能衰竭。

2.临床上常合并充血性心力衰竭，并呈进行性，顽固性发作，淀粉样变性所致心力衰竭难以处理，个别患者对洋地黄极度敏感，以至于发生严重乃至致死性的心律失常，如若累及传导系统，则可致传导阻滞，房颤，房扑和室性心律失常等，这常是原发性淀粉样变性的晚期表现，预后极差。

3.合并门脉高压和食管静脉破裂出血及自发性肝脏破裂，此外，胆囊和胰腺也可有淀粉样物沉积。

4.合并呼吸道阻塞，出现呼吸困难，肺不张，胸腔积液，继发感染。