小儿纯红细胞再生障碍性贫血

纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)仅有红细胞系统的发育障碍，白细胞与血小板无改变，骨髓中幼红细胞停止在定向干细胞和早幼红细胞阶段，其他幼红细胞极度减少，但粒细胞系统和巨核细胞发育正常，红细胞寿命稍短于正常。贫血呈正色素性，网织红细胞减少或缺如。

(一)发病原因

1.分类

获得性纯红再障根据其病因是否明确又可分为病因不明的原发性纯红再障和病因明确的继发性纯红再障，一般分为先天性与获得性两大类。

2.病因

尚未完全明确，少数患者有家族史，故考虑为先天性基因异常，可呈现常染色体显性或隐性遗传，患者可能与C-Kit原癌基因突变和(或)SI基因突变有关，血浆和尿中的红细胞生成素增高，经检测患儿血浆中的红细胞生成素不存在质的异常，但将红细胞生成素与骨髓细胞一起孵育，前者对幼红细胞分化无促进作用，在骨髓细胞培养时若加入白细胞介素-3则可使红细胞分化，因而认为红细胞系的定向干细胞存在质的异常，近年来发现，患者血中的T淋巴细胞抑制自身骨髓的红系形成单位(CFU-E)和周围血中红系爆式集落形成单位(BFU-E)，但对肾上腺皮质激素不敏感的患者，则未发现此种现象，亦有人发现患者周围血及骨髓中T抑制细胞增多，经泼尼松(强的松)治疗后降至正常。

(1)原发性获得性纯红再障：通过免疫检测发现本症患者体内存在一组自身抗体(IgG)，分别具有抑制促红细胞生成素(抗促红素抗体)，抑制幼红细胞分化增殖(抗幼红细胞抗体)和抑制血红蛋白合成(血红蛋白合成抑制因子)等抑制活性，病人血浆能抑制正常人造血干细胞体外培养集落形成，也可证实病人血浆中存在此类抑制活性，因红系造血细胞分化抑制，又导致继发性铁代谢异常，由于导致免疫球蛋白抑制物产生的原因不明，故称为原发性纯红再障。

(2)继发性获得性纯红再障：本病继发于多种不同疾病，表现为单纯红系造血严重抑制的一组综合病征，其中半数以上继发于胸腺瘤，表现为慢性型，其他为继发于溶血性贫血，病毒感染(如EB病毒，流感病毒等)，恶性肿瘤，系统性红斑狼疮，重度营养不良等疾病，或为药物(如氯霉素，苯妥英钠等)和化学物品中毒所致。

(二)发病机制

确切的发病机制尚不清楚，但由于胸腺为免疫器官，与细胞免疫有关，多数病人应用皮质激素或其他免疫抑制治疗疗效显著，故推测本症也与免疫功能异常有关。

1.先天性纯红细胞再生障碍性贫血

在体外培养中，DBA患者骨髓红系祖细胞(BFU-E)及(CFU-E)显著减少，引起红系祖细胞增殖及分化缺陷的原因是内在的还是外在的，各国学者围绕这个问题做了多方面的实验研究，目前较一致的观点认为，DBA患者红系祖细胞有内在性质的异常，从而导致其对多种调控红系祖细胞分化与增殖的造血细胞生长因子(HGFs)反应性降低，有DBA患者发生白细胞减少和(或)血小板减少及白血病的报道，对28例抗皮质醇的DBA患者进行了13年的治疗随诊，检测外周血细胞计数及骨髓检查和活检，并进行了长期培养始动细胞(long term culture initiating cell，LTC-IC)分析测定，发现75%的患者发生中，重度的全面的骨髓造血不良，造血不良合并中性粒细胞减少占43%和(或)血小板减少占29%，LTC-IC分析测定的结果示DBA患者的克隆形成细胞产生明显减少，研究结果提示严重而顽固的DBA患者的缺陷不仅局限于红系造血，也可能存在三系造血不良。

在体内及体外的研究中，没有发现促红细胞生成素(EPO)及其受体，干细胞因子(SCF)，白细胞介素3(IL-3)的任何缺陷或异常，而且DBA患者体内EPO的水平增高，应用大剂量EPO治疗无效，因此DBA患者的红系祖细胞对EPO相对不敏感，但是目前尚未发现EPO受体基因的异常，在体外，SCF能增加DBA患者红系祖细胞集落的形成，但对编码SCF及其受体c-kit基因的研究，没有发现明显的分子学异常，上述研究结果提示，可能存在细胞内信号传导途径或在红系分化早期起作用的传递分子缺陷，这与在体外EPO缺乏时红系祖细胞凋亡增多的结果是一致的，最近，对调控红系造血分化进行研究发现，SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的，但其他的两个蛋白(E47和HEB)是减少的，另外一个早期起作用的红系生长因子IL-9加入到SCF，IL-3及EPO中能明显增加对SCF有反应的DBA患者体外BFU-E的生长，但单独加入IL-9没有反应，IL-9似乎是协同SCF起作用，对IL-9基因的研究发现，IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血区域，对于这个区域的连锁分析提示，DBA的缺陷不是由5q造血区域内的已知或未知的基因所控制的。

一些患者对皮质醇治疗有反应，提示这种疾病可能存在免疫学异常，但无法确定引起红系造血异常的免疫学异常的范围，Fas配体(FasL)是存在于活性T细胞和自然杀伤细胞表面的膜蛋白，FasL与靶细胞表面的Fas结合能诱导凋亡，血清中存在可溶性Fas配体(sFasL)，也能与Fas结合诱导凋亡，在大多数DBA患者，sFasL的血清浓度增高，提示在DBA有细胞毒性作用出现，血清sFasL增高的原因不明，在一些患者可能有淋巴细胞介导的红系集落形成受抑，因此可能在DBA患者有淋巴细胞产生过多的sFasL，这一点需要在将来的研究中进一步证明。

2.儿童一过性原始红细胞缺乏症

TEC的患儿在诊断前2个月多有感染的病史，通常为病毒感染，使红系造血受抑出现贫血症状，主要认为是微小病毒引起的，因为微小病毒能抑制红系造血正常的患者CFU-Es的生长，但只有20%的患者能查到特异性抗体，二者之间的因果关系尚未被证实，需进一步进行微小病毒抗原和DNA检测。

TEC患者的外周血和骨髓细胞培养，发现半数患者的红系祖细胞减少，贫血的患者，其血清EPO水平增高，部分TEC患者的血清中可检测到抗正常组细胞的IgG或抑制因子，也有细胞免疫介导的祖细胞抑制的报道，TEC是由于某种病毒感染了CFU-E引起的，患者产生了直接抗红系祖细胞的抗体IgG，需产生抗独特型抗体后这些患者才能恢复。

起病缓慢，明显的贫血多于出生后2～3个月出现，约有15%的病儿于出生后数天内发病，但也有至1周岁时甚至在6周岁时开始出现症状，早产儿的发病数较高，病儿中约1/3合并先天性畸形如拇指三指节畸形，先天性心脏病，尿道畸形，斜视或表现为Turner综合征的外貌，但染色体核型正常或为XX/XO嵌合体，临床除畸形外，贫血是惟一的症状，无出血现象，除合并心衰时外，肝脾不肿大。

1.原发性获得性纯红再障

(1)起病隐匿，病情进展缓慢，以贫血为主要表现，贫血程度轻重不一，应用铁剂，叶酸和维生素B12等补血药治疗无效。

(2)无肝，脾，淋巴结肿大等特异性体征。

(3)部分病儿可伴有其他免疫功能异常，如低丙种球蛋白血症等。

(4)因长期贫血可致生长发育落后，重症病儿可因反复输血导致血色病。

2.继发性获得性纯红再障。

(1)本病多见于成年人，儿童较少见，临床表现为纯红细胞再障。

(2)临床可分为两种类型，继发于胸腺瘤者常为慢性型，而继发于其他疾病，如溶血性贫血，病毒感染，药物中毒等，常为急性一过性。

(3)临床除有贫血外均有原发病的表现，如胸腺瘤可有纵隔肿块，严重者可造成气道压迫或刺激症状，药物中毒者有相应的药物接触史，继发于溶血性贫血者常表现为再障危象，继发于其他疾病如病毒感染，自身免疫性疾病，恶性肿瘤等均有明显原发病症状和表现。

(一)治疗

主要采用肾上腺皮质激素和输血疗法。必要时可做脾切除术。

药物治疗：

1.肾上腺皮质激素 70%~80%的先天性纯红再障病儿应用皮质激素治疗可获显著疗效，治疗开始越早，疗效越明显，若于发病3个月内开始治疗，几乎100%的患儿都出现治疗 反应;若发病3年后才开始服用泼尼松(强的松)，则疗效极差。剂量为60mg/(m2?d)，分3～4次服用。一般于用药1～2周后即出现网织红细胞升 高，血红蛋白与红细胞数逐渐上升。此后，可将剂量逐渐减少至最小有效量维持。或采用间歇用药如2.5mg隔天1次，1周2次或5mg每周1次，以减少泼尼 松(强的松)对生长发育的影响。若用药3～4周后无任何反应，则应停药。睾酮与其他雄激素对本症无效。

2.如皮质激素治疗无效，可加用其他免疫抑制剂。如选用巯嘌呤(6MP)、硫唑嘌呤和环磷酰胺(CTX)。如CTX 3mg/(kg·d)，6MP　2mg/(kg?d)，连续口服2个月以上，贫血纠正后可逐渐减至小剂量维持治疗2~3年，以免复发。

3.雄性激素 皮质激素治疗同时可以试用适量雄性激素，需要较长的治疗时间，故必须坚持应用2～4个月以上才能做出评价，有时要在治疗6个月后才出现疗效，病情缓解后仍 应继续用药3～6个月再减量，维持1～2年。对儿童的疗效优于成人。适用于慢性轻、中度贫血的病儿。常用的为丙酸睾丸酮(testosterone propionate)1～2mg/(kg?d)，每天肌注1次，治疗须持续3～6个月。有效率为50～65%。其他如羟甲雄酮 (oxymetholone)1～3mg/(kg?d)，口服;或大力补(methandrostenolone)，每次5mg，每天3次口服;或康力龙 (stanozolol)，每次1～2mg，每天3次口服。后三种雄激素的优点是男性化的副作用轻，无体液潴留，但疗效稍差，对肝脏的副作用较大，可致肝 功能损害，甚至可引起肝细胞瘤。雄激素可加快骨髓成熟，使骨干与骨骺的愈合提早，因而使体长的增长受到影响。输血： 对类固醇反应不良的病人需要输血维持，最好采用悬浮红细胞，不需输全血。处于婴儿期最好使血红蛋白值高于80g/L，以满足小儿生长发育基本需要。当血红 蛋白下降至70g/L(7g/dl)左右，临床出现食欲不振、无力和有心衰可能时，才考虑输血。反复输血可导致含铁血黄素沉着症，对于此类病人最好采用可 携带的皮下输液泵，输注去铁胺(去铁敏)50mg/(m2?d)，同时加维生素C 100mg，每天连续输注8～16h，可减轻或推迟发生含铁血黄素沉着症。

脾切除术： 有些患儿经过较长时间的反复输血，逐渐出现脾功能亢进，需要输血的间隔越来越短，并出现粒细胞与血小板减少。经过输入51Cr标记的红细胞，发现红细胞寿 命缩短。红细胞若主要在脾脏破坏，则做脾切除术后可减少输血次数。

骨髓移植：以上治疗无效者，若有配型相合的供髓者可考虑骨髓移植。儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植，约有 50%～80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决，故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植，将代替髓移植。

(二)预后

大多数患者在就诊时血红蛋白已达到最低点，因贫血引起心血管合并症时可给予输血治疗，无明显症状的进行观察，无需治疗。继发性获得性纯红再障预后良 好，大多数在诊断后1～2个月内恢复正常，部分患者就诊时已开始恢复，只有10%的患者恢复期达4个月以上，最长的8个月。

再生障碍性贫血疗效标准

(1)基本治愈：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g/L、女100g/L，白细胞达到4×109/L，血小板达到80×109/L以上，随 访2年以上无复发。

(2)缓解：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g/L、女100g/L，白细胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度的恢复，随访3个 月病情稳定或继续进步者。

(3)明显进步：贫血、出血症状明显好转，不输血、血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并维持3个月不降。判定以上3项疗效标准者， 均应3个月内不输血。

(4)无效：经充分治疗后，症状、血象不能达到明显进步者。

先天性纯红再障病因不明，有明显的家族遗传倾向，因此应重视做好遗传学咨询工作，预防继发性获得性纯红再障，应积极防治重度营养不良，病毒感染，恶性肿瘤等疾病，同时应避免化学物品中毒和慎用氯霉素，苯妥英钠等。

诊断

根据发病年龄，网织红细胞和骨髓中单纯红系增生低下等诊断不难，但须注意是否用过肾上腺皮质激素，此类激素可使红系增生，造成确诊困难。

1.继发性获得性纯红再障 正细胞正色素性贫血，可排除各类儿童期常见营养性贫血，无白细胞和血小板减少，骨髓象呈纯红再障表现，继发于各类原发性疾病者诊断并不困难。

2.先天性纯红细胞性再生障碍性贫血 Diamond曾提出本症的诊断要点如下：

(1)从婴儿期开始的原因不明的中度或重度贫血。
(2)网织红细胞减少。
(3)白细胞和血小板正常。
(4)骨髓幼红细胞减少或缺如。
(5)部分伴有先天畸形。

鉴别诊断

此外，需与以下疾病鉴别：

1.暂时性红细胞增生减低症(transient erythroblastopenia) 此病多发生在1～4岁，有病毒感染史，贫血较轻，部分病儿有粒细胞减低，血红蛋白F不增高，多自然恢复等。
2.各种溶血的再障危象
持续时间短，多有溶血的症状。
3.急性淋巴细胞白血病
部分患者的骨髓中可见淋巴细胞增多，需与急性淋巴细胞白血病鉴别。
4.营养性贫血

先天性纯红细胞性再生障碍性贫血与儿童期常见的各类营养性贫血鉴别，如缺铁性贫血(IDA)和因叶酸或维生素B12缺乏的巨幼红细胞性贫血，多发生于生后数月，严重者也可达中重度贫血，须加以鉴别，但营养性贫血一般多有明显诱因或营养不良病史，均有红细胞形态学检验指标(MCV，MCH，MCHC)明显异常，如IDA为小细胞低色素性贫血，叶酸和维生素B12缺乏则有血细胞巨幼样变，应用叶酸，维生素B12或铁剂进行补充治疗后疗效显著。

5.先天性纯红再障与获得性纯红再障鉴别 先天性纯红再障与获得性纯红再障的造血系统病变特征类似，治疗方法也基本相同，但先天性纯红再障起病早，常于生后1个月内发病，部分病儿伴有明显先天畸形，而获得性纯红再障起病一般较迟，获得性继发性纯红再障常有明显的原发病因可寻。

合并先天性畸形，先天性心脏病，尿道畸形，Turner综合征;贫血重者可合并心衰;继发于溶血性贫血者常发生再障危象;部分病儿可伴低丙种球蛋白血症;长期贫血可致生长发育落后，重症病儿可因反复输血导致血色病;胸腺瘤严重者可造成气道压迫或刺激症状。