小儿X-连锁无丙种球蛋白血症

X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由于人类B细胞系列发育障碍引起的原发性免疫缺陷病，为原发性B细胞缺陷的典型代表。也称为先天性低丙种球蛋白血症。仅**发病，以反复发生细菌性感染为主要临床特征。

(一)发病原因

上海新华医院证实1例病儿为Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，Btk)基因突变。

Btk基因位于Xq21.3～22，包括19个外显子(exon)，编码的蛋白产物属于胞浆酪氨酸激酶家族(Btk)，可分为PH(pleckstrin homology)，TH(Techomology)，SH2(Src homology 2)，SH3和激酶区(亦称SH1)等5个功能区，Btk的Src激酶家族(Lyn，Fyn，Blk，Hck)与B细胞受体(BCR)铰链而被活化，并进一步活化Syk，导致Igα和Igβ成分的免疫受体酪氨酸为主的活化主序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)和相关受体的磷酸化，已知PLCγ磷酸化和活化所致的钙内流依赖于Btk。

XLA患儿的Btk基因突变形式依次为错义点突变，无义点突变，移码缺失(deletion frameshift)，拼接部位移码(Splice-site frameshift)，插入移码(Insertion frameshift)，完全缺失，框架缺失，框架内拼接部位(Splice-site in-frame)和拼接部位移码(Slpice-site in frameshift)，上述分子缺陷导致XLA病儿前B细胞进一步成熟为B细胞发生障碍，该病的基因型和临床表型之间不一定存在一致的关系，环境因素也起到一定作用。

(二)发病机制

患者骨髓中存在前B细胞，而末梢血及淋巴结中几乎见不到浆细胞及成熟B淋巴细胞，偶在末梢血中可见未成熟B细胞及前B细胞，病儿胸腺组织及细胞免疫功能均正常，考虑本症存在B细胞系统的固有分化异常，即前B细胞发育至成熟B细胞的分化阶段中存在障碍，结果导致所有各类Ig的合成不足，对很多抗原不能产生特异抗体反应，近年对本病发病机制方面进行的分子生物学研究显示，XIA患者的前B细胞与正常人相比，DNA合成低下，且免疫球蛋白基因分析发现，本症患者缺乏正常前B细胞中组成μ链的VH/DH/JH结构，而以VH缺如的DH/JH结构占大部分，研究还发现与B细胞分化有关的遗传基因Btk(Bruton tyrosine kinase)，但本病以何种基因异常多见，以及用何种方法有效检出尚属问题。

该病仅见于**，约有近半数病儿可询问到家族史，由于母体IgG可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿一般在出生后数月内可不出现任何症状，随着母体IgG的不断分解代谢而逐渐减少，病儿多于生后4～12个月开始出现感染症状。

1.反复感染

最突出的临床表现是反复严重的细菌性感染，尤以荚膜化脓性细菌，如溶血性链球菌，嗜血性流感杆菌，金黄色葡萄球菌和假单胞菌属感染最为常见，对革兰阴性杆菌如致病性大肠埃希杆菌，铜绿假单胞菌，变形杆菌，沙雷菌等的易感性也明显增高。

XLA病儿对一般病毒的抵抗能力尚好，但对某些肠道病毒，如埃可病毒，柯萨奇病毒及脊髓灰质炎病毒的抵抗能力甚差，应注意口服脊髓灰质炎活疫苗可引起患儿肢体瘫痪，XLA患儿合并上述病毒感染者，也可发生皮肌炎样综合征，也有报道并发卡氏肺囊虫感染者。

2.其他表现

易发生过敏性和自身免疫性疾病，包括自身免疫溶血性贫血，类风湿性关节炎，免疫性中性粒细胞减少，脱发，蛋白质丢失性肠病，吸收不良综合征和淀粉样变性，关节炎多属较大的关节，如膝和肘关节，患部肿胀，运动受限，关节面骨质破坏不明显，血沉正常，类风湿因子和抗核抗体阴性。

3.体格检查

反复感染引起慢性消耗性体质，苍白，贫血，精神萎靡，扁桃体和腺样体很小或缺如，浅表淋巴结及脾脏均不能触及，鼻咽部侧位X线检查可见腺样体阴影缺乏或变小。

(一)治疗

IVIG替代疗法，可控制大多数XLA患儿的感染症状、全身状况迅速改善，伴发病症如关节疼痛、吸收不良和贫血等也明显缓解。IVIG治疗对预防和治疗肠道病毒感染，如急性或慢性柯萨奇和埃可病毒尤为重要。有报道IVIG脑室内输入治疗中枢神经系统病毒感染者，其疗效并未得到认可。

IVIG治疗宜早开始，以免发生感染所致不可逆性器质性损害。大剂量(400mg/kg，每3～4周1次)明显优于小剂量(200mg/kg，每3～4周1次)疗法;但用量应个体化，以血清IgG浓度上升到1000mg/dl为度。少数病例IVIG治疗效果很不理想，其原因可能是：治疗太晚、剂量不足、IVIG不能代替分泌型IgA和IVIG的抗体谱有限。 各种支持疗法，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染的发生，适当的体育锻炼，良好心理状态的维护，对各种并发症的预防和治疗等。

(二)预后

近年早期诊断和常规使用IVIG替代治疗使本病的预后大为改观，均能健康存活，年龄最大者已70岁。凡未接受正规IVIG治疗者，大约50%以上伴发慢性肺部感染，且常有阻塞性肺部疾病或肺源性心脏病，患儿很少能度过幼儿期。伴发慢性播散性肠道病毒感染者也不少见。另有约2%的病例因伴发淋巴网状组织恶性肿瘤而死亡。

重视做好遗传疾病的预防工作，有家族史的孕妇应进行产前检查和突变基因携带者检测，羊水检查证明为**后，再进一步测定Btk基因有否突变，以便早期诊断和正确处理。

1.孕妇保健

已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关，如果孕妇受到放射线照射，接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累，故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要，孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染，还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。

2.遗传咨询及家族调查

虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的，如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大，对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式，对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母，同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.产前诊断

某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症，核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病;胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD，X联无丙种球蛋白血症，严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生，近年在我国各地陆续出现X-连锁无丙种球蛋白血症散发病例，及早准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。

诊断

根据出生4个月后反复化脓感染，**发病，血清各类Ig和循环中B淋巴细胞显著减少，以及母系家族中有类似表现的男性患者等，不难做出诊断，鼻咽部侧位X 线检查显示缺少腺样体组织，但胸部X线检查可见胸腺影，局部抗原刺激后，引流区淋巴结中仍缺少浆细胞，婴儿直肠黏膜活检极有意义，健康婴儿在生后1个月直肠黏膜就有大量浆细胞，患者则缺少浆细胞。

鉴别诊断

根据临床表现和实验室结果，不难对XLA做出诊断，但应与其他原因引起的低丙种球蛋白血症相鉴别，在2岁内者应与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症相鉴别，后者的血液循环中B淋巴细胞数是正常的，疾病本身具有自限性，多在2岁后逐渐恢复正常，在儿童期发病的患者需与常见变异型免疫缺陷病鉴别，后者可累及两性，血液循环中B淋巴细胞数正常或减低，血清中Ig降低的程度较轻。

1.婴儿生理性低丙种球蛋白状态 一般情况下，血清IgG不低于350mg/dl，IgM和IgA含量超过20mg/dl，故能与XLA相鉴别，个别可疑病例，3个月后血清IgG，IgM和IgA明显上升趋势，则可排除XLA。

2.婴儿暂时性丙种球蛋白缺乏症 本病血清总Ig水平不低于300mg/dl，IgG不低于200mg/dl，一般于生后18～30个月时自然恢复正常。

3.严重联合免疫缺陷病(SCID) 发病年龄较XLA更早，多于出生后不久即开始发病，病程严重，外周血T细胞和B细胞数量均显著减低，3种Ig均甚低或检测不到，T细胞功能发生严重缺陷，全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小，多低于2g，且缺乏胸腺小体，预后较XLA更差。

4.慢性吸收不良综合征和重度营养不良 患儿同时存在血浆低蛋白血症和低白蛋白血症，而低免疫球蛋白血症的程度较轻，达不到XLA的程度，故较易相互区别。

常并发反复严重的各种感染，发生贫血;口服脊髓灰质炎活疫苗可引起肢体瘫痪;合并病毒感染者，也可发生皮肌炎样综合征;并发卡氏肺囊虫感染，自身免疫溶血性贫血，类风湿性关节炎，吸收不良综合征和淀粉样变性等。