腺病毒性肺炎

腺病毒(adenovirus)是病毒性肺炎的主要病原之一，较大年龄组儿童或青年人感染腺病毒仅引起上呼吸道疾病，在婴幼儿中可引起严重的急性腺病毒性肺炎，1958年Chang等首先报道1例7A型腺病毒性肺炎，以后各国相继报道。我国于1958年亦开始对腺病毒感染进行研究，发现引起婴幼儿腺病毒性肺炎流行的病原体主要是腺病毒3、7型，轻症及大龄儿童预后较好，重症感染和腺病毒性肺炎则预后不良，病死率高。

(一)发病原因

腺病毒是DNA病毒，1953年Robwz等人首次从人腺样体细胞分离到，病毒颗粒含DNA和蛋白质，在细胞核内繁殖，电子显微镜观察此病毒为完整的20面体结构，剖面可见致病的核和衣壳(capsid)，无囊膜，外衣壳直径约60～90nm衣壳由252个子粒组成，其中240个子粒组成6个一组的6面体构成20面体的20个三角形的面，12个子粒是五邻体构成12个顶端，每个五邻体的基部伸出一根“纤丝"，使病毒体类似通讯卫星样构型，双股DNA基因组，分子量(20～25)×106，末端重复，5末端连接有蛋白质，有感染性，核内复制。

腺病毒在感染的细胞匀浆中非常稳定，耐寒，可在4℃几周内，-25℃几个月内保持其感染性，相对不耐热，紫外线照射30min可灭活其感染性，对酸碱度及温度的耐受范围较宽，在pH6.0～9.5的室温条件下可保持其最高感染力。

现已知人腺病毒有42个血清型 (命名为腺病毒H1～H42)，按基因组的同源性，组内重组潜力及其他几种标准可分为6个亚属(A～F)或看成是42个型而归属为6个种，同一亚属内的腺病毒都具有共同的致病机制和流行病学特征，腺病毒又可按其与不同的动物红细胞凝集的特征分为4个亚群，多数型别并不引起人的严重疾病，但某些型别能引起敏感人群的急性呼吸道疾病，成人中<1%，5岁以下儿童中有5%的急性呼吸道疾病由腺病毒引起，不显性的感染常见由Ad1，Ad2，Ad5引起，大多数儿童在婴幼儿时期就感染过这些型的腺病毒，其中50%发病症状轻，为非特异的，感染Ad2这一类腺病毒后，往往形成潜伏感染而长期带病毒，流行性感染多由Ad3，Ad11，Ad7，Ad8型引起，新兵营中腺病毒所致急性呼吸道感染流行多由Ad4和Ad7引起，偶尔由Ad3，Ad11，Ad21引起，咽结膜热主要由Ad3和Ad7引起，如儿童夏令营的“游泳池结膜炎”，可呈暴发流行，流行性角膜结膜炎主要由Ad8引起，从病毒性肺炎婴儿的临床观察及实验室获得Ad7和Ad3二型病毒是引起腺病毒性肺炎的主要病原体，而且常较严重，可以致死，但近十几年来，临床重症患儿有减少的趋势，可能与Ad7逐年增加有关，有学者对3，7型腺病毒用限制性内切酶进行病毒核酸基因组型分析，结果表明不同基因组型毒力，致病力存在差别，7b多导致重症肺炎，7d所致肺炎临床症状较轻，7d与7b从共同流行到单独出现，表明7d可能是7b的变异株，致使其致病基因片段毒力减弱，使得Ad7肺炎症状缓和，轻型多，此外，还发现一些菌株能引起泌尿生殖系感染，某些腺病毒如Ad40和Ad41则与胃肠炎有关。

(二)发病机制

腺病毒经呼吸道感染，先从眼，鼻，咽黏膜侵入上皮细胞繁殖3～5天后发生上呼吸道急性炎症，并可蔓延至附近组织引起自上而下的呼吸道炎症，5～10天后发展为肺炎，病毒可经血循环形成病毒血症而引起全身病变，常损害中枢神经系统及心脏等重要脏器，出现各系统的严重症状，腺病毒侵入细胞后可以导致以下结果：①在细胞内繁殖，引起细胞病变，并从细胞中释放出大量病毒再侵及其他细胞，发生急性感染;②病毒(如Ad1，Ad2，和Ad5)侵入某些细胞，如扁桃体，淋巴细胞或猴的上皮细胞，可持续数年而无症状发生，病毒的释放也呈波动性，提示可引起潜在性或慢性感染;③病毒(腺病毒A和B亚属)在细胞内增殖时，其DNA与细胞内 DNA组合，促进细胞增殖而不形成感染性病毒颗粒，可在新生啮齿动物中致癌变，但回顾性和前瞻性的流行病学，血清学，病毒学和生物化学研究尚无引起人类癌症的证据。

最近Mistchenko等研究报道，在严重腺病毒感染时，血清白细胞介素-6，8(IL-6，8)，肿瘤坏死因子(TNF)及免疫球蛋白IgM水平升高，提示上述细胞因子及免疫因素在腺病毒性肺炎的发生和发展过程中可能起着重要作用。

病灶性或融合性坏死性肺浸润和支气管炎及肺间质炎为本病主要病理变化，肉眼所见两肺各叶均被累及，以下叶和后背脊柱缘为重，重症者可见病灶融合，触之坚硬，切面呈均匀致密暗红色，其中散在或密集以支气管为中心的粟粒大灰黄色病灶的病变区，气管和支气管的上皮坏死组织和炎症渗出物充满整个支气管腔，支气管周围的肺泡腔内也常有渗出物，大都为淋巴，单核细胞，浆液，纤维素，有时伴有出血，而中性白细胞则很少，炎性区边缘可见支气管或肺泡上皮细胞增生，上皮细胞核内可见核内包涵体，其大小近似正常红细胞，境界清晰，染色嗜酸性或嗜两色性，其周围有一透明圈，核膜清晰，核膜内面有少量染色质堆积，胞质内无包涵体，也无多核巨细胞形成，由于支气管闭塞及肺实质的严重炎性病变，影响了通气和气体交换，最后导致低氧血症和二氧化碳潴留，使呼吸和心率次数增加，由于呼吸深度的增加和呼吸辅助肌参与活动，出现鼻翼扇动及三凹现象，缺氧和二氧化碳潴留及酸性代谢产物增加可引起代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒，并可使小动脉反射性收缩，形成肺动脉高压，加重右心负担，腺病毒及体内毒性代谢产物直接作用于心肌，可引起中毒性心肌炎，心肌有轻度间质性炎症，血管壁增生，进而导致心力衰竭。

缺氧和二氧化碳潴留可引起脑毛细血管显著扩张淤血，管壁内皮细胞，平滑肌及外膜细胞均增生肿胀，血管周围的脑组织疏松，呈轻度脱髓鞘现象，神经细胞呈急性肿胀，胶质细胞普遍增生，软脑膜，蛛网膜及蛛网膜下腔血管高度扩张，血-脑脊液屏障通透性增加，患者可出现抽搐，脑水肿和脑疝等症状。

低氧血症和毒素的作用还可引起胃肠道功能障碍，肝脏的主要改变为间质炎症与脂肪变性，肾脏多有混浊肿胀，淋巴组织，脾，淋巴结，扁桃体等均有显著的急性炎症反应与增生活跃现象。

腺病毒引起的急性呼吸道疾病，在儿童中以发热性咽炎和咽结膜热为最常见，婴幼儿则以肺炎为多，潜伏期3～8天，继上呼吸道感染，咽结膜热或其他呼吸道传染病后发病，发热高，病程长为其特点，一般急骤发热，最初1～3天，体温多在38～39℃，以后渐升高，4～5天半数病例可达40℃以上，呈稽留热或不规则热型，高热持续7～10天，重症2周为极期以后退热，个别病例发热时间长达20天，中毒症状重，精神萎靡，面色苍白，发灰，这可能与中毒致末梢血管收缩及病毒血症引起全身病变有关。

根据表现，临床可分为轻症和重症。

轻症：多见学龄前期及学龄期儿童，早期有结膜炎，咽炎及皮疹等腺病毒感染的症状，热程短，持续7～14天，中毒症状轻，一般无心，脑等合并症，肺部体征与X线与一般支气管肺炎近似，病程10～14天，高热骤降，一般症状随着很快好转，肺部阴影2～4周才能完全消失。

重症：中毒症状重，高热可长达3～4周，大部分有循环和中枢神经系统及DIC等合并症，肺部病变长达1～4个月之久，肺部湿啰音长时间不消失，极重型可发生DIC。

腺病毒性肺炎时，若在发病后高热持续10～14天以上而不见好转，或热已有下降趋势后又复上升，或病情一度减轻而又恶化时，应注意有继发细菌感染的可能，Korppi观察报告，在呼吸道腺病毒感染累及下呼吸道，特别是肺炎时，合并细菌感染是常见的，此时痰呈黄色，痰液或咽拭子细菌培养阳性，常见致病菌为金黄色葡萄球菌，肺炎球菌，大肠杆菌等，此时若行X线检查可见肺部病变增多或出现新的病变，末梢血白细胞及中性粒细胞增高，核左移或粒细胞出现中毒颗粒，病情较一般腺病毒性肺炎更为严重。

此外，腺病毒性肺炎患儿还可合并呼吸道合胞病毒(RSV)或副流感病毒感染，此时患儿病情也较单纯腺病毒性肺炎时严重。

病情的严重程度及预后与年龄，病毒型的毒力，免疫功能，是否继发细菌或其他病毒感染均有关，如年幼儿腺病毒感染较年长儿重;7型较3型为重;21型可留下远期肺部损害，如肺不张，肺纤维化，这种损害可能是闭塞性毛细支气管炎所造成。

麻疹合并腺病毒性肺炎的临床特点，除具备腺病毒性肺炎一般特点外，病情均较重，病程迁延，恢复较慢，严重并发症较多，尤以心肌炎，喉炎是致死主要原因，小年龄组病死率较高，有的病例发疹不典型，而以肺炎表现为主，应引起重视。

1.呼吸道症状

多数患儿自起病时即有频繁咳嗽，呼吸道分泌物黏稠不易咳出，4～6天以后逐渐出现喘憋，发绀，鼻扇，三凹征，梗阻性呼吸困难或呼吸衰竭，肺部物理征出现较晚是腺病毒性肺炎的特点，发病早期呼吸音粗，发热4～5天后方可出现肺部体征，叩呈浊音，呼吸音减低或干啰音，肺实变时可闻管状呼吸音，以后渐可闻及湿啰音或捻发音，且日渐增多，并有肺气肿征象，部分重症病例第2周合并胸膜反应或少量胸腔积液，胸腔积液可分离出腺病毒。

2.神经系统症状

于发病3～5天后，即可出现精神萎靡，烦躁与嗜睡交替，随着病情进展可出现抽搐，昏迷，中毒性脑病，有时可有脑膜刺激征，腺病毒脑膜脑炎，或两侧瞳孔不等大，呼吸节律改变，出现脑水肿，脑疝，脑脊液一般无明显异常。

3.循环系统症状

起病后常有面色苍白，发灰或发绀，皮肤花斑，四肢发凉，心率增快，心音低钝，可合并心肌炎，约30%～50%的重症肺炎于发病后6～14天出现心力衰竭：尿少，水肿，心率增加，肝脾肿大，心电图表现：一般为窦性心动过速，T波或ST段改变及低电压，个别可出现1或2度房室传导阻滞，偶有肺性P波。

4.消化系统

腺病毒在肠道内繁殖，持续高热及缺氧均影响消化系统功能，严重者胃肠毛细血管通透性增加，有半数以上的腺病毒性肺炎患者有轻度呕吐，腹泻，食欲减退，重者有腹胀，中毒性肠麻痹或消化道出血，呕吐咖啡样物，大便潜血试验阳性。

5.泌尿系统

有报道11型腺病毒性肺炎可以在急性期出现轻微蛋白尿，少量细胞，严重者可引起急性出血性膀胱炎，有尿频，尿痛，血尿等症状，尿液可分离出腺病毒。

6.网状内皮系统症状

肺炎早期即可有肝脾增大及全身淋巴结不同程度的增大且消退缓慢，个别病例血清蛋白降低和转氨酶升高，提示肝脏受损。

7.其他

部分病例早期可出现红色丘疹，斑丘疹和猩红热样皮疹，早期易被误诊为麻疹，猩红热，扁桃体上石灰样小白点的出现率虽不高，也是本病早期比较特殊的体征。

北京儿童医院1985年提出临床分型如下：①轻型：发热38℃左右，持续5～7天;有轻微嗜睡，烦躁等神经系统症状;无明显合并症，②重型：发热39～40℃，持续7～10天;有烦躁或与嗜睡交替，意识障碍，反应迟钝以及心率增快，肝大，腹胀等;有程度不同的呼吸困难症状及缺氧表现;有肺内及肺外合并症，如胸膜炎，中毒性心肌炎等，③极重型：持续高热11～14天以上;有严重呼吸困难和发绀等症状。

(一)治疗

腺病毒性肺炎的治疗应采取中西医结合及综合治疗措施。加强护理，保证休息、营养、新鲜空气及液体入量，积极防治感冒，危重患儿应注意纠正缺氧、中毒性脑病、心力衰竭、水及电解质平衡紊乱以及其他严重并发症，及时进行治疗，包括镇静、止咳平喘、强心、氧疗、纠正水电解质紊乱等。具体治疗方法如下：

1.一般治疗

(1)加强护理，避免交叉感染：保持室内空气新鲜，环境安静整洁，室温20～22℃，相对湿度55%～56%。急性期应保持小儿安静休息，以减低身体对氧的消耗。

(2)保持呼吸道通畅：注意清除呼吸道痰液，使小儿取侧卧位，以免引起痰液堵塞呼吸道而窒息。并应经常抱起患儿或更换体位，翻身，以促进肺部炎症吸收。

(3)保证入量，注意营养：每天热量209.2～251.0kJ/kg，液体量60～80ml/(kg•d)，婴幼儿用量可偏大，较大儿童则应相对偏少。对高热及喘息或微循环功能障碍的患儿，由于不显性失水过多，总液量可偏高。急性期患儿易发生钠潴留，故钠的入量不宜过多，一般不合并腹泻者，不应超过3mmol[相当于生理盐水20ml/(kg•d)]，静滴液可以10%葡萄糖与生理盐水配制成4∶1或5∶1的混合液。静滴速度应控制在5m1/(kg•h)以下。有明显脱水及代谢性酸中毒的患儿，可用1/2～1/3等渗含钠液补足累积丢失量，然后用上述液体维持生理需要。

(4)早期给氧：有轻度呼吸困难，血气分析动脉氧分压<8.0kPa或氧饱和度<90%，应给氧。

2.抗病毒治疗

(1)利巴韦林：是一种合成核苷，对RNA和DNA病毒均有一定的抗病毒作用。可超声雾化吸入，剂量5mg/(kg•d)，分2～3次加蒸馏水10ml稀释后喷雾，每次15～20min，5～7天为1疗程。也可静脉注射或者肌内注射15～20mg/ (kg•d)，疗程5～7天，静脉滴注浓度为0.1%。

(2)人血白细胞干扰素：是一类由细胞产生的广谱抗病毒活性蛋白，作用表现为抑制病毒而不是杀灭病毒，对DNA和RNA病毒都有抑制作用，其抑制机制为阻止病毒蛋白合成，方法：干扰素超声雾化吸入，每次5万U，2次/d;或者干扰素10万U，肌内注射，1次/d，5～7天为1疗程，对轻症或腺病毒性肺炎早期有一定疗效，但因其纯度差、效价低对重症病例疗效不肯定。有人用干扰素治疗重症腺病毒性肺炎，取得一定效果。

(3)高纯度、高效价腺病毒马血清：治疗早期腺病毒性肺炎有较好的效果，使用高效价3、7型混合腺病毒抗体血清：第1天用6ml，第2天用4ml，第3天用2ml，降温快，症状消失早，后遗症少，但需注意血清反应。

3.对症治疗

(1)退热与镇静：腺病毒性肺炎时，因体温可高达39.5～42℃，以致患儿烦躁不安或发生惊厥，应及时给予降温及镇静治疗。如头部冷敷、冰枕、酒精擦浴，或用比体温低2～3℃的温水浴，或者用药物降温，对严重高热病例可用亚冬眠疗法，每次氯丙嗪与异丙嗪备0.5～1mg/kg，每6～8小时1次，肌内注射或静脉滴注。

(2)止咳平喘：清除分泌物，酌情应用氨茶碱、氢溴酸山莨菪碱、异丙肾上腺素;有呼吸道梗阻、喘憋严重、中毒症状重者，可应用短暂激素疗法。

(3)物理疗法：对?音经久不消的患儿，可用光疗、电疗、超短波，从而减轻肺部淤血，促进肺部渗出物的吸收。

4.合并症的治疗

(1)防治继发细菌感染：依据咽拭子培养，早期加用抗生素。

(2)心力衰竭的治疗：重症腺病毒性肺炎患儿以及合并先天性心脏病者，往往发生心力衰竭，除镇静、吸氧等一般处理外，早期应用强心药物，常用毒毛花苷K每次0.007～0.01mg/kg，加10%葡萄糖10ml缓慢静脉注射，1h后心衰未控制可原量重复1次;也可用毛花苷C，饱和量：2岁以上，0.03mg/kg，2岁以下，0.04mg/kg，总量的1/2～1/3首次给予，以5%～10%葡萄糖10ml稀释后缓慢静脉推注，余量分3～4次，每4～6小时 1次，于24h饱和。其他：酚妥拉明、硝普钠，最近有人比较了两者对心衰的治疗作用，认为硝普钠降低前负荷，减少心脏指数，而酚妥拉明降低后负荷，提高心脏指数，故优于硝普钠。

(3)弥漫性血管内凝血DIC的防治：对重症肺炎并发DIC的危险性应引起重视，有人提出，用血小板计数、红细胞形态改变及粪便潜血试验作为初筛试验而早期诊断，早期应用活血化瘀的药物，如双嘧达莫、肝素、右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)等。

5.支持治疗

极期可酌情输血或血浆每次5ml/kg，并给予足量维生素。

6.调节免疫

(1)胸腺素：主要作用为诱导T细胞成熟，此外，对巨噬细胞和NK细胞也有诱导作用。对于免疫缺陷患儿由于易有病毒或真菌感染，给予胸腺素可提高细胞免疫功能，临床症状也有明显改善。

(2)转移因子：存在于人体致敏的淋巴细胞中，为低分子量的RNA-多肽复合体，能转移细胞的免疫力，提高受者的免疫功能。可治疗免疫缺陷，治疗由病毒、真菌引起的感染性疾病。

(3)静脉注射用免疫球蛋白：含有广泛而有效的抗病毒抗体，对病毒的发育、增殖有综合作用，并通过恢复CD4/CD8比值，从而提高免疫力，改善病情，对预防病毒感染和继发细菌感染有一定疗效。

7.中医疗法

重症腺病毒性肺炎，由于热邪深入营血，耗伤气阴，迫血妄行，造成热盛血瘀，舌质红绛，苔少，脉细数，一般早期宜宣肺清热解表，止咳平喘，予三拗汤加减桑菊饮。风热犯肺宜辛凉解表，止咳平喘，予麻杏石甘汤加减银翘散。肺胃热盛型，为表热时宜辛凉解表，清热化痰，予白虎汤加减。肺胃热盛型里热症，宜清泻肺胃，佐以凉营，予白虎汤加减清营汤。当腺病毒性肺炎极期毒热炽盛，并发心力衰竭时心阳虚衰宜清泻营热，回阳救逆，可予人参白虎汤加减，并发DIC时热盛血瘀，宜清热凉血，活血化瘀，可予清营汤加减血腑逐瘀汤;并发中毒性脑病时邪热内陷，应扶正祛邪，开窍醒脑，予三甲复脉汤加减，高热神昏加安宫牛黄散0.1～0.3g冲剂，2次/d。当并发呼吸衰竭者痰壅气闭，宜扶正祛邪展气开肺，予加减生脉散。本病恢复期，余热未退，宜清余热养肺阴，予竹叶石膏汤或沙参麦冬汤。

(二)预后

重症感染和腺病毒性肺炎则预后不良，病死率高。

加强护理和体格锻炼，防止呼吸道感染，流行期间预防院内交叉感染;托幼集体机构有腺病毒感染时，需采取隔离措施，观察咽部病毒阳性持续时间，隔离期应为2周以上，此外，3，4，7型腺病毒口服活疫苗经研究有预防作用，而且重组的腺病毒活疫苗将更是一种颇为理想的活疫苗，使机体产生对腺病毒呼吸道感染的免疫力，又可在肠道局部产生对轮状病毒的免疫力。

诊断

主要依据：①6个月～2岁婴幼儿;②持续高热，稽留热或弛张热型，咽峡炎，结膜炎和麻疹样的皮疹;③中毒症状重，早期即有嗜睡;④肺部体征出现较迟，一般在高热4～5天后可听到湿性啰音;⑤经抗生素治疗无效;⑥在肺部体征不明显时，X线检查已出现片状阴影;⑦血白细胞总数较低，绝大多数病例从不超过12.0×109/L，中性粒细胞多小于0.7，中性粒细胞的碱性磷酸酶及四唑氮蓝染色较化脓性细菌感染时数值低下。

出现以上临床表现时可疑为腺病毒感染，有条件时应作咽拭子病毒分离及双份血清抗体检查或免疫荧光技术，各种酶技术，放射免疫试验以及血凝和细胞吸附技术等早期快速诊断方法，以确定诊断，但最后确诊依赖于临床，病毒学和血清学的综合分析。

鉴别诊断

1.支气管肺炎 亦可见于婴幼儿，但热型不定，一般病情较轻，肺部体征弥漫，白细胞数多数增加，抗生素治疗有效。

2.大叶性肺炎 亦可突然起病，持续高热(稽留热)，一般病情重，早期体征不明显，但见于年长儿，X线检查呈全叶或节段性，抗生素治疗有效，而与腺病毒性肺炎区别。

3.毛细支气管炎 多见于小婴儿，仅低热或偶高热，喘重，肺部喘鸣，广泛啰音，X线检查为点片影，可与之鉴别。

4.副流感病毒肺炎 虽然也可见于婴幼儿，中度发热，病程稍长，抗生素治疗无效，但一般症状较轻，肺部体征弥漫，X线检查为小片影。

5.麻疹 早期症状以发热，结膜炎，麻疹样皮疹时需与麻疹鉴别，如有麻疹接触史，发热3～4天后口腔黏膜出现Koplik斑，咽黏膜细胞免疫荧光素标记抗体检查和免疫酶标抗体检查腺病毒抗原为阴性时，则应诊为麻疹感染。

此外，肺结核原发综合征，粟粒型肺结核，干酪性肺炎当高热持续不退，出现呼吸困难，发绀，抗生素治疗无效时，需与腺病毒性肺炎鉴别，肺结核物理检查体征不如腺病毒性肺炎明显，可结合结核接触史，结核菌检查及结核菌素试验等来鉴别。

合并呼吸道合胞病毒(RSV)或副流感病毒感染。