先天性肌强直

先天性肌强直(congenital myotonia)是以肌强直和肌肥大为主要临床表现的一种遗传性肌病，分为常染色体显性(AD)遗传和隐性(AR)遗传两型。

先天性肌强直(congenital myotonia)首先由Charles Bell(1832)及Leyden(1874)报道，丹麦医生Thomsen(1876)详细描述他本人及其家族中4代20个成员罹患此病，表现为“随意运动肌强直性痛性痉挛，伴遗传性精神障碍”，精神异常可能只是偶然现象

(一)发病原因

目前认为本病是一种骨骼肌离子通道病，系因位于染色体7q32部位编码该离子通道的基因突变所致。

(二)发病机制

本病缺乏形态学改变，个别肌纤维的肌强直现象非常明显，推测肌纤维膜可能存在生理学改变或肌纤维传导结构异常，应用箭毒后肌强直仍持续，肌电图显示收缩肌纤维张力缓慢下降，是微小电位持续存在所致，刺激单一肌纤维发现，只有连续刺激才能得到肌强直性后放电，强直性肌纤颤电位逐渐减小。

先天性肌强直的动物模型肌强直性山羊肌肉体外研究发现，肌强直过度兴奋性(反复点火和后放电)是横管系统氯离子电导减低所致，人类肌强直肌肉也证实氯离子电导减低，强直性肌纤维膜高兴奋状态与异常钠通道再开放有关。

致病基因位于7q32编码骨骼肌氯通道主要部分的CLCN1基因，包括23个外显子，已发现30余个点突变和3个基因缺失(Plassart-Schies etal，1998;Fred etal，1999)，氯通道基因突变表现型包括隐性和显性，肌强直药物试验发现，阻断50%的生理性氯电流不足以产生强直性活动，可解释隐性突变(可完全破坏蛋白功能) 杂合携带者尽管氯电流下降50%，但临床不出现肌强直，显性肌强直氯电流常见激活曲线向正性膜电位漂移，使整个氯电导下降，有时漂移程度与临床严重性不一致，如Gin-552-Arg引起大的电位漂移，临床表现却很轻(Kubisch etal，1998)，Levior肌强直(Levior’s myotonia)是显性遗传性先天性肌强直，由DeJong命名，与Thomsen病相比，症状轻微，发作较晚，Lehmann-Horn等发现2例Levior肌强直家系患者具有与Thomsen病同样的遗传缺陷氯离子通道(CLCN1)突变，因此，Levior肌强直似乎是轻型Thomsen病。

1.通常自出生就存在全身性肌强直，不伴肌无力和肌萎缩，至儿童早期症状才进展，成年期趋于稳定，肌肉用力收缩产生强直，严重病例肌强直累及全身骨骼肌，下肢明显，行走或奔跑受限，病人步态蹒跚或跌倒，上肢肌，面肌和躯干肌受累，如用力握拳或握手后不能立即松手，发笑后表情肌不能立即收住，常引起他人诧异不解，咀嚼后张口不能，用力闭眼如打喷嚏时可产生痉挛，以至数秒内不能完全睁眼，部分病例出现眼外肌痉挛产生斜视，久坐后不能立即站起，登楼困难，静立后不能起步，夜间起床时起步困难，严重者跌倒时不能用手支撑，状如门板样倾倒，偶因突然响声或惊吓引起全身强直及跌倒，隐性遗传型少见，我国患者的发病年龄通常较国外晚。

2.肌肉假肥大是突出征象，帐篷形上唇状如“挑剔嘴”(carping mouth)，可有不同程度的吮吸，吞咽困难，腭肌无力可发生支气管误吸，下颌张开，构成特征性面容，新生儿或儿童可一望而认定本病，不能坐起，开始学走路时腿部僵硬，哭过或打喷嚏后睁眼缓慢;膈肌，肋间肌无力和肺发育不成熟可引起呼吸困难，可导致新生儿死亡，在Harper研究的该病患者同胞中有24例这类死亡者，可有轻中度智力发育障碍，常见畸形足或全身关节扭曲，成年期趋于稳定。

3.患者全身肌肉肥大貌似运动员，但肌肉僵硬，动作笨拙，起动困难，反复运动可使症状减轻，寒冷不加重肌强直，是氯离子通道病的特点，可出现叩击性肌强直，局部呈肌球状或凹陷，尿道括约肌受累出现排尿困难，有时出现精神症状，如易激动，情绪低落，孤僻，抑郁及强迫观念等，肌肉重复运动后肌强直不见减轻反而加重者称为反常性肌强直，本病患者连续运动很少诱发，肌强直发作时伴肌肉疼痛者称Ⅱ型肌强直，平滑肌和心肌不受累，智力正常。

4.常显遗传病人在病程中通常无明显加重，常隐遗传者可缓慢加重，且其症状常起自下肢，尔后才波及上肢肌和面肌等，并可伴有一过性肌无力。

(1)本病目前尚无根治的方法，只能针对其肌强直症状，进行对症治疗。由于相当一部分轻症患者已能适应肌强直状态，对日常生活影响不大，因此不需特殊治疗。对肌强直严重的病例，已影响生活和工作时可给予药物治疗;常显遗传病人在病程中通常无明显加重。常隐遗传者可缓慢加重，并可伴有一过性肌无力;

(2)先天性肌强直与强直性肌营养不良的治疗原则相同，对局麻药、抗心律失常药反应较好，这类药物主要对钠通道起抑制作用，对氯通道的作用尚不清楚。美西律是首选药物，100-300mg，3次/d;普鲁卡因胺(普鲁卡因酰胺)250-500mg，1次/d，苯妥英钠0.1―0.2g，3次/d，或苯妥英100mg，3次/d，乙酰唑胺(醋氮酰胺)0.25-0.5g，3―4次/d,奎尼丁硫酸盐0.3～0.6g，地西泮(安定)2.5―10mg,3-4次/d口服。抗心律失常药妥卡尼1200mg/d有效，因可引起粒细胞缺乏症而不推荐;促肾上腺皮质激素和皮质类固醇激素亦可缓解症状;可用硫酸奎宁治疗，也可用可的松治疗;

(3)先天性新生儿肌强直者需注意喂养，避免吸入性肺炎。副肌强直症者应注意保暖，避免在寒冷环境工作。服药过程中应注意药物的副反应，需定期检查血象、心电图等。乙酰唑胺(醋氮酰胺)、卡马西平、氯硝西泮也有一定疗效，中等剂量皮质激素可减轻肌强直。

本病产前诊断可行羊水或绒毛膜，绒毛组织活检，检测CTG重复序列，但不能预见伴扩增突变的胎儿是先天型或其他类型的强直性肌营养不良。

诊断

根据家族史，且临床表现为婴儿期或儿童期开始出现肌收缩后强直性痉挛，全身骨骼肌均受累，反复运动后症状可减轻，伴肌肥大，但肌萎缩，肌无力可不明显，动作笨拙，起动困难，寒冷不加重肌强直，叩击肌腹出现叩击性肌强直等，以及肌电图发现，可进行诊断。

鉴别诊断

1.强直性肌营养不良(myotonic dystrophy) 患儿早期出现肌无力，肌萎缩和肌强直，前两者较突出，并有窄面，秃顶，白内障和内分泌功能障碍等，肌电图呈典型肌强直电位，婴儿期出现明显肌强直倾向于先天性肌强直，很少是本病。

2.先天性副肌强直 自幼年起病，肌强直较轻，无肌萎缩，肌肥大不明显，无寒冷刺激也可出现肌强直。

3.萎缩性肌强直 青春期后发病，有明显肌萎缩，肌无力，伴内分泌及营养障碍。

4.本病须与肌纤维颤搐，持续性肌活动综合征，痛性痉挛-肌束震颤综合征，高钾型周期性瘫痪，Schwartz-Jampel综合征，病理性痛性痉挛综合征，僵人综合征及磷酸化酶或磷酸果糖激酶缺乏性收缩等鉴别，这些疾病患者无叩击性肌强直及典型肌电图异常，惟一的例外是Schwartz-Jampel综合征，为遗传性，表现僵硬，伴身材矮小和肌肥大，可能是肌强直的一种类型，应与肌纤维颤搐及持续性肌活动综合征区别，另一种晚发的常染色体隐性遗传型全身性肌强直(generalized myotonia)或Becker病(Becker’s disease)，伴远端轻度肌无力和肌萎缩，定位于7q35染色体。

5.也应与某些药物诱导的肌强直鉴别，如去极化剂，肌松剂，麻醉剂和治疗高胆固醇血症的药物，较少见的β-阻滞药或利尿药(尤其妊娠期)效应通常较短。

6.先天性肌强直的肌肥大须与家族性发育过度，甲状腺功能减退性多发性肌病，肥大性多发性肌病和Bruck-DeaLange综合征(先天性肌肥大，精神发育迟滞和锥体外系运动障碍)等鉴别，甲状腺功能减退症肌电图呈奇异的高频放电(假性肌强直)，肌水肿明显，伴甲状腺功能低下的其他体征如腱反射缓慢。

病人尿道括约肌受累可出现排尿困难，有时出现精神症状，如易激动，情绪低落，孤僻，抑郁及强迫观念等，步态蹒跚可能跌伤。