无功能垂体腺瘤

绝大多数垂体腺瘤具有较高的分泌功能，使血中激素水平升高，并产生相应的临床症状。但也有一些垂体腺瘤并不使血中激素水平升高，也无激素过多症状，称为临床无功能垂体腺瘤，简称无功能垂体腺瘤(nonfunctioning pituitary adenoma)，亦称临床无活性垂体腺瘤(clinically inactive pituitary adenoma，CIPA)、无内分泌活性腺瘤(endocrineinactive adenoma)或非分泌性垂体腺瘤(nonsecretory pituitary adenoma)，无功能腺瘤占所有垂体腺瘤的25%～30%。

(一)发病原因

无功能垂体腺瘤实际上是一组异质性肿瘤，它们中的大多数具有分裂功能(多为促性腺激素)，只是其分泌功能较低，不引起血激素水平的升高，这类肿瘤称为沉寂性腺瘤(silent adenoma)，有些无功能腺瘤可能确实没有分泌功能，其细胞来源不清，称为裸细胞瘤或无特征细胞腺瘤(null cell adenoma)。

(二)发病机制

垂体瘤发病机制的研究曾出现过两种学说，即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说，现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段，在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因，在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用，即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖，逐渐发展为垂体瘤。

1.垂体瘤细胞自身内在缺陷 现在运用分子生物学技术已弄清大多数有功能的及无功能腺瘤是单克隆源性的，源于某一单个突变细胞的无限制增殖，发生变异的原因为癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活，已查明的主要癌基因有gsp，gip，ras，hst及PTTG等，抑癌基因有MEN-1，p53，Nm23及CDKN2A等，其中gsp基因在40%的GH瘤，10%的无功能腺瘤，6% ACTH瘤中发现，gsp基因及gip2基因的激活使内源性GTP酶活性受到抑制，于是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亚基持续活化，后两者可分别看成是gsp癌基因和gip2癌基因的产物，这两种癌基因产物可直接引起核转录因子如AP-1，CREB和Pit-l的活化，使激素分泌增多并启动肿瘤生长，此外，癌基因的激活会导致胞内cAMP水平增加，cAMP可刺激cyclin(细胞周期蛋白)DL和3产生cdk2和cdk4，后两者可促进细胞由G1期进入S期，cAMP水平增加还可以诱导ras癌基因激活，ras癌基因与cmyc基因协同作用阻止pRb与F 2F结合，因为后两者结合将会使细胞循环周期受阻，阻止两者的结合则加快细胞由G1期进入到S期。

抑癌基因如MEN-1失活的原因为位于11号染色体长臂13位点(11q13)等位基因的缺失，多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A的失活，该基因的CpG岛发生频繁甲基化是导致失活的原因，因此，将来有可能发展一种治疗方法使抑癌基因的CpG岛去甲基化，恢复其抑癌作用而达到治疗目的。

2.旁分泌与自分泌功能紊乱 下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用，GHRH有促进GH分泌和GH细胞有丝分裂的作用，分泌GHRH的异位肿瘤可引起垂体GH瘤，植入GHRH基因的动物可导致GH细胞增生，进而诱发垂体瘤，以上均表明GHRH增多可以诱导垂体瘤的形成，某些生长因子如FTH相关肽(PTHrP)，血小板衍化生长因子(PDGF)，转化生长因子α和β(TGF-α和TGF-β)，IL，IGF-1等在不同垂体瘤中都有较高水平的表达，它们可能以旁分泌或自分泌的方式促进垂体瘤细胞的生长和分化，神经生长因子(NGF)的缺乏对于PRL瘤的发生和发展起一定促进作用，在正常腺垂体的发育阶段，NGF具有促进泌乳素细胞分化和增殖的作用，在PRL瘤的治疗过程中，对多巴胺受体激动剂不敏感患者在给予外源性NGF后，由于NGF促进肿瘤细胞进一步分化成为表达D2受体蛋白更多的类似正常泌乳素细胞的细胞，这样就可以改善药物抵抗的程度。

3.下丘脑调节功能紊乱 下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用，肾上腺性Cushing综合征患者在作肾上腺切除术后，皮质醇对下丘脑CRH分泌的负反馈抑制减弱，CRH分泌增多，患者很快就发生ACTH腺瘤，慢性原发性甲状腺功能减退症患者也常发生垂体TSH瘤，这些都足以说明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制及随后的下丘脑调节功能紊乱对垂体腺瘤的发生可以起促发作用。

无生物活性激素分泌功能的垂体腺瘤主要包括两方面的临床表现：①肿瘤向鞍外扩展压迫邻近组织结构的表现，这类症状最为多见，往往为病人就医的主要原因;②因肿瘤周围的正常垂体组织受压和破坏引起不同程度的腺垂体功能减退的表现，有生物活性激素分泌功能的垂体瘤尚有1种或几种垂体激素分泌亢进的临床表现。

1.压迫症状

(1)头痛：见于1/3～2/3的病人，初期不甚剧烈，以胀痛为主，可有间歇性加重，头痛部位多在两颞部，额部，眼球后或鼻根部，引起头痛的主要原因是鞍膈与周围硬脑膜因肿瘤向上生长而受到牵拉所致，当肿瘤穿破鞍膈后，疼痛可减轻或消失，如鞍膈孔较大，肿瘤生长受到的阻力较小，头痛可不明显。

肿瘤压迫邻近的痛觉敏感组织如硬脑膜，大血管壁等，可引起剧烈头痛，呈弥漫性，常伴有呕吐，肿瘤侵入下丘脑，第三脑室，阻塞室间孔可引起颅内压增高，使头痛加剧。

(2)视神经通路受压：垂体腺瘤向鞍上扩展，压迫视交叉等可引起不同类型的视野缺损伴或不伴视力减退，这是由于肿瘤生长方向不同和(或)视交叉与脑垂体解剖关系变异所致，垂体肿瘤可引起以下5种类型视野缺损及视力减退(见图1)：①双颞侧偏盲，为最常见的视野缺损类型，约占80%，因垂体肿瘤压迫视交叉的前缘，损害了来自视网膜鼻侧下方，继而鼻侧上方的神经纤维所致，开始为外上象限的一个楔形区域的视野发生障碍，继而视野缺损逐渐扩大到整个外上象限，以后再扩展到外下象限，形成双颞侧偏盲，在早期先出现对红色的视觉丧失，用红色视标作检查易早期发现视野缺损的存在，患者视力一般不受影响;②双颞侧中心视野暗点(暗点型视野缺损)，此类型视野缺损占10%～15%，由于垂体肿瘤压迫视交叉后部，损害了黄斑神经纤维，遇到这种情况时应同时检查周边和中心视野，以免漏诊，此类型视野缺损也不影响视力;③同向性偏盲，较少见(约5%)，因肿瘤向后上方扩展或由于患者为前置型视交叉(约占15%)导致一侧视束受到压迫所致，患者视力正常，此型和前一类型视野缺损还可见于下丘脑肿瘤如颅咽管瘤，下丘脑神经蚀质瘤及生殖细胞瘤;④单眼失明，此种情况见于垂体肿瘤向前上方扩展或者患者为后置型视交叉变异者(约占5%)，扩展的肿瘤压迫一侧视神经引起该侧中心视力下降甚至失明，对侧视野，视力均正常;⑤一侧视力下降对侧颞侧上部视野缺损，此型和前一型均很少见，其原因是向上扩展的肿瘤压迫一侧视神经近端与视交叉结合的部位，在该部位有来自对侧的鼻侧下部视网膜神经纤维，这些神经纤维在此处形成一个襻(解剖学称为Wilbrand膝)后进入视交叉内。

因视神经受压，血液循环障碍，视神经逐渐萎缩，导致视力减退，视力减退和视野缺损的出现时间及严重程度不一定平行，少数病人发生阻塞性脑积水及视盘水肿系由于颅内压增高，视网膜静脉回流障碍所致。

(3)其他症状：当肿瘤向蝶鞍两侧扩展压迫海绵窦时可引起所谓海绵窦综合征(第Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ及Ⅵ对脑神经损害)，损害位于其内的眼球运动神经时，可出现复视，一般单侧眼球运动神经麻痹较为少见，如发生则提示有浸润性肿瘤侵犯海绵窦可能，第Ⅵ对脑神经因受颈内动脉的保护，受损的机会较第Ⅲ对及第Ⅳ对脑神经为少，三叉神经眼支和上颌支支配区域皮肤感觉丧失也是由于海绵窦受侵犯所致，部分病人尚可因嗅神经受损出现嗅觉丧失，巨大的腺瘤可侵犯下丘脑，肿瘤压迫下丘脑而未侵入其内，可无显著的下丘脑功能紊乱表现，若侵入其内，则可出现尿崩症，嗜睡，体温调节紊乱等一系列症状，如肿瘤压迫第三脑室，阻塞室间孔，则引起脑积水和颅内压增高，头痛加剧，肿瘤可偶尔扩展至额叶，颞叶引起癫痫样抽搐，偏瘫，锥体束征及精神症状等，当肿瘤侵蚀鞍底及蝶窦时，可造成脑脊液鼻漏，部分垂体瘤患者在作腰穿检查时发现脑脊液压力增高，蛋白质增多而细胞数不增多，脑脊液含糖量增加。

2.激素分泌异常征群

(1)垂体激素分泌减少：垂体瘤病人的垂体激素分泌减少的表现一般较轻，进展较慢，直到腺体有3/4被毁坏后，临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状，即使肿瘤体积较大，激素缺乏的症状也很少能达到垂体切除术后的严重程度，故一般情况下，垂体瘤较少出现垂体激素分泌减少的症状，尤其是功能性腺瘤，但是，有时垂体激素分泌减少也可成为本病的突出表现，在儿童期尤为明显，表现为身材矮小和性发育不全，有时肿瘤还可影响到下丘脑及神经垂体，血管加压素的合成和排泌障碍引起尿崩症。

在出现腺垂体功能减退症的垂体瘤患者中，性腺功能减退约见于3/4的病人，甲状腺功能减退不如性腺功能减退常见，但亚临床型甲状腺功能减退(仅有甲状腺功能减退的实验室依据而无临床症状)仍较为多见，如不出现严重的应激状态，肾上腺皮质功能通常可以维持正常，但由于垂体ACTH储备不足，在应激时可出现急性肾上腺皮质功能减退(肾上腺危象)，出现腺垂体功能减退症的垂体瘤病人面容苍白，皮肤色素较浅，可能与黑色素细胞刺激素的分泌减少有关，男性病人稍肥胖，其脂肪分布类似女性体型，腋毛，阴毛稀少，毛发稀疏，细柔，男性病人的阴毛呈女性分布，体重可减轻，有时体重不减甚或增加，此与下丘脑功能紊乱有关，女性病人有闭经或月经稀少，性欲减退;男性除性欲减退，性功能障碍外，尚可出现生殖器萎缩，睾丸较软，较小，患者智力一般不受影响，在发生应激(如感染，手术)时，病人抵抗力甚低，易于发生危象甚至昏迷。

垂体腺瘤有时可因出血，梗死而发生垂体急性出血征群(垂体卒中)，其发生率为5%～10%，垂体卒中起病急骤，表现为额部或一侧眶后剧痛，可放射至面部，并迅速出现不同程度的视力减退，严重者可在数小时内双目失明，常伴眼球外肌麻痹，尤以第Ⅲ对脑神经受累最为多见，也可累及第Ⅳ，Ⅵ对脑神经，严重者可出现神志模糊，定向力障碍，颈项强直甚至昏迷，有的病人出现急性肾上腺皮质功能衰竭的表现，大多数病人的脑脊液清亮，部分可为血性，CT示蝶鞍扩大，垂体腺瘤易发生瘤内出血，特别是瘤体较大者，诱发因素多为外伤，放射治疗等，亦可无明显诱因，出现急性视力障碍者，应在糖皮质激素保护下尽快进行手术治疗，对曾经发生过垂体卒中的病人是否可进行放射治疗，意见尚未统一。

(2)垂体激素分泌增多：由于不同的功能腺瘤分泌的垂体激素不同，临床表现各异。

(一)治疗

同其他垂体腺瘤一样，无功能腺瘤的治疗方法有：外科治疗、放射治疗和内科治疗。目前，仍以外科治疗为首选，手术效果不佳或术后复发者可加用放射治疗，肿瘤压迫症状不著者可试用内科治疗，如内科治疗效果不佳仍应采取手术治疗。

1.外科治疗 是否采用外科治疗常取决于肿瘤的大小及临床表现。对于压迫症状较明显且瘤体较大者一般推荐外科治疗，成功的手术可有效地解除因肿瘤占位效应而产生的一系列症状，而且手术标本可做免疫细胞化学等检查，这对明确诊断具有极为重要的意义。对于无症状的微腺瘤则并不推荐手术治疗。一般认为，对于存在视野缺损及神经症状者应尽早手术，以防止视交叉和脑神经出现不可逆性损害。目前，多采取经蝶术式，此种术式约可使90%的病例视野缺损获得改善，约60%的病例视力可完全恢复。经蝶手术最主要的并发症是垂体功能减退。据Arafah报道，术后GH缺乏、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退的发生率分别为85%、35%、46%和65%。显然，术后垂体功能减退的发生率显著低于术前，说明经蝶手术在恢复腺垂体功能方面是有效的。不过，经蝶手术在改善GH 缺乏方面并无很好的效果，原因可能是GH细胞一经损伤就很难恢复。

2.放射治疗 手术切除不完全或术后复发者可作术后放射治疗。有研究表明，术后采用放射治疗者其复发率并不较术后不予放射治疗者低，造成这种结果的原因可能是病例选择上的不同。目前多数学者认为，术后放射治疗对于提高无功能腺瘤的预后具有一定的意义。Katznelson等提出，经蝶手术后的第1年内应每6个月随访1次，以后的5年里应每年随访1次，再以后每2年随访1次，每次随访应做MRI及视野检查，如有肿瘤生长的证据应立即开始放射治疗(或考虑再次经蝶手术)。常规放射治疗的总剂量约为45Gy，每天剂量1.8Gy。放射治疗主要的副作用为垂体功能减退。据Snyder等(1986)报道，放射治疗4～5年后继发性肾上腺、甲状腺和性腺功能减退的发生率分别为62%、39%和62%。因此，放射治疗后应定期测定垂体激素及靶腺激素的水平。

3.内科治疗 无功能垂体腺瘤的内科治疗近年取得不少进展，但仍然不能令人满意。目前用以治疗的药物主要有生长抑素类似物和多巴胺增强剂，GnRH激动剂及GnRH拮抗剂也曾试用于临床，但因效果不佳而未能广泛应用。

(1)奥曲肽：研究表明，很多无功能垂体腺瘤含有生长抑素受体，这是长效生长抑素类似物奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的基础。Katznelson等(1992年)用奥曲肽治疗6例α亚单位腺瘤(100µg/次，皮下注射，2次/d)，结果3例血清α亚单位水下降，平均下降50%，且其中2例瘤体有缩小。值得注意的是，部分病人瘤体虽有缩小但血清α亚单位水平并无显著下降，提示奥曲肽具有独立的抗增生效应，这一效应不依赖于它对激素分泌的影响。奥曲肽的疗效与肿瘤的生长抑素受体密度有关，生长抑素受体密度越高则疗效越好。应该承认，对大多数无功能垂体腺瘤来说，奥曲肽并不能使其缩小，但这并不意味着奥曲肽对无功能垂体腺瘤无效，因为如不用奥曲肽治疗这些肿瘤将进一步增大。对于极少数起源于GH细胞的无功能腺瘤(即所谓亚临床GH细胞瘤)来说，奥曲肽则具有较好的治疗效果。Liuzzi等总结了文献中92例用奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的报道，其中大多数肿瘤体积无变化，只有10例(11%)显示瘤体缩小。极少数病人在奥曲肽治疗后肿瘤反而增大，目前认为，这主要是肿瘤的自然病程决定的，生长抑素受体-G蛋白-效应器偶联异常可能也是原因之一，受体-G蛋白-效应器耦联异常使得奥曲肽不仅不降低瘤细胞内Ca2 浓度，反而使其升高，从而促进瘤细胞的增生。奥曲肽常用的剂量为150～600µg/d，但也有用至1200µg/d的，其疗程从数月到1年。

Bruin等(1992年)用1200µg/d的奥曲肽治疗4例无功能腺瘤，结果发现，虽然这些病人的瘤体都没有缩小但却有3例的视野缺损得到改善，而这3例中有1例并不能检出生长抑素受体。这提示，奥曲肽对视网膜、视神经可能具有直接的作用。有研究表明，奥曲肽可调节脑血管舒张功能，因而能使病人的视野缺损得到改善。

(2)多巴胺激动药：有少数无功能腺瘤起源于PRL细胞，从理论上说，多巴胺激动药对这类肿瘤具有较好的疗效。事实上，对于绝大多数起源于促性腺激素细胞的无功能腺瘤来说，多巴胺激动药也具有治疗作用，因为这类肿瘤中相当一部分也含有多巴胺受体。多巴胺激动药中目前应用较广的是溴隐亭。20世纪80年代初的早期报道称，大剂量治疗可使绝大多数无功能腺瘤缩小，平均缩小34%。然而，以后的研究未能证实溴隐亭对无功能腺瘤有如此好的效果。Liuzzi等(1996年)对溴隐亭治疗无功能腺瘤的文献作了研究，发现大多数病人肿瘤体积并无变化，只有约20%的病人瘤体有缩小。应该指出的是，即使对于那些治疗后肿瘤大小无变化的病人来说溴隐亭实际上也发挥了抑制肿瘤生长的作用，因为假如没有使用溴隐亭这些病人的肿瘤将进一步增大。溴隐亭的疗效与多巴胺受体的数目有关，多巴胺受体越多则疗效越好。溴隐亭的疗效还与疗程有关，但与剂量关系不大。大剂量溴隐亭(20mg/d甚至更高)并不能提高瘤体缩小的机会，但疗程长者(超过1年)瘤体缩小的比率则增加。溴隐亭也可降低血促性腺激素及其亚单位的水平，这一作用也表现出时间依赖性。溴隐亭还能降低无功能腺瘤患者血PRL水平，同PRL瘤相比溴隐亭对无功能腺瘤的这一作用具有一定的特点：PRL瘤患者血PRL水平下降的同时伴随着瘤体的显著缩小，而无功能腺瘤患者少有瘤体的缩小。溴隐亭的给药方法和不良反应同PRL瘤，如病人可以耐受，可较长时间给药。不过，如治疗1年仍然无效则不必继续用药。

既然无功能腺瘤也存在多巴胺受体，何以溴隐亭在缩小瘤体方面不像PRL瘤那样有效呢?原因可能是无功能腺瘤中具有分泌功能的细胞很少(常少于5%)，而研究表明，分泌功能强的瘤细胞其多巴胺受体较多，因此无功能腺瘤中绝大多数瘤细胞对溴隐亭是不敏感的，溴隐亭虽然能使少数具有一定分泌功能的瘤细胞萎缩，但这并不能使整个肿瘤的体积明显缩小。其次，据Lania等(1995)研究，无功能腺瘤和PRL瘤在受体-G蛋白-效应器耦联方面是不同的，这种耦联异常也使得溴隐亭对无功能腺瘤的抑肿瘤生长作用较弱。

溴隐亭治疗可明显改善病人的视觉功能。由于在肿瘤无明显缩小的病人溴隐亭仍然有改善视野、视力的作用，故有人认为溴隐亭可能对视觉功能具有不依赖于其垂体效应的作用。

(3)GnRH激动药：由于绝大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞，而促性腺激素细胞对GnRH的反应存在所谓失敏现象，即长期连续给予GnRH反可抑制促性腺激素细胞，故从理论上说，长效GnRH激动药对无功能腺瘤可能具有治疗作用。自20世纪80年代中期以来，有若干学者将一些长效GnRH激动药用于无功能腺瘤的治疗中。总体上说，长效GnRH激动药只对少数患者有效，而且相当一部分患者在使用长效GnRH激动药后血促性腺激素水平持续升高(原因可能是瘤性促性腺激素细胞某种因内在异常而不表现出失敏现象)，加之长效GnRH激动药价格昂贵，故目前并不推荐使用。

(4)GnRH拮抗药：短期使用GnRH拮抗药可降低无功能腺瘤患者的血促性腺激素和亚单位水平，但长期应用效果不佳。McGrath等(1993年)用GnRH拮抗药Nal GluGnRH治疗5例无功能腺瘤，他们每12小时给患者皮下注射5mg，共12个月，结果用各种精密的技术都未能证明肿瘤有缩小。故目前不主张用GnRH拮抗药治疗无功能腺瘤。

此外，对于无功能腺瘤伴有的腺垂体功能减退也应给予有效的治疗，少数病人合并尿崩症，亦需给予必要的治疗。

(二)预后

垂体无功能瘤较易发生出血梗死和垂体卒中。

在一些体积特别大的垂体无功能瘤，手术前有时需要做血管造影检查，以判明肿瘤与血管之间的关系，避免在手术中损伤血管，发生意外。

诊断

无功能垂体腺瘤的诊断要点为：

1.存在垂体瘤的影像学证据。

2.有头痛，视野缺损等垂体占位的表现。

3.无垂体激素过多的临床表现和实验室证据(PRL除外)。

4.有腺垂体功能减退的表现。

5.由于大多数无功能腺瘤患者有血PRL水平的升高，故PRL测定具有重要意义，多数患者血促性腺激素水平降低或在正常范围，但少数患者可有血促性腺激素和(或)其亚单位的升高，性激素的水平一般下降，血TSH，GH及ACTH水平一般正常或轻度降低，其储备功能及靶腺激素水平也多降低，但显著降低者不多见，偶尔，无功能腺瘤作为亚临床GH瘤或ACTH瘤，则24h尿皮质醇或血IGF-1水平可轻度升高，无功能垂体腺瘤对下丘脑激素的反应具有一定的特点，这在诊断上具有重要意义，常见的利用下丘脑激素的诊断试验有：

(1)TRH试验：正常促性腺激素细胞并无TRH受体，故给正常人注射TRH并不引起血LH和FSH水平的升高，大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞，约1/3的瘤性促性腺激素细胞含有TRH受体，它们对TRH有反应，约40%的无功能腺瘤病人于注射TRH后血促性腺激素和(或)其亚单位水平升高。

(2)GnRH试验：无功能垂体腺瘤多起源于促性腺激素细胞，这些瘤性促性腺激素细胞含有GnRH受体，故对内源性GnRH，GnRH激动剂性类似物及GnRH拮抗剂都有反应，正常情况下，GnRH对促性腺激素细胞的刺激作用依赖于其特征性脉冲分泌，如连续给予GnRH或长效GnRH类似物则出现失敏现象，促性腺激素分泌反而减少，无功能腺瘤不存在这种失敏现象，这是其特征之一，据Klibanski等(1989)报道，持续给予无功能腺瘤患者长效 GnRH类似物DTrp6-Pro9-NEt-

LHRH后，血LH，FSH及α亚单位水平都升高。

6.由于无功能垂体腺瘤缺乏特异的血清激素标志，故确诊常很困难，有时需依赖手术标本的病理检查及免疫细胞化学检查。

鉴别诊断

无功能垂体腺瘤需与其他垂体腺瘤及多种蝶鞍部病变相鉴别，由于无功能腺瘤常伴有血PRL水平的升高，故易与PRL瘤混淆，无功能腺瘤患者的血PRL水平多为轻至中度升高，一般低于6.825nmol/L(150ng/ml)，而PRL瘤的血PRL水平一般超过9.1nmol/L(200ng/ml)，部分无功能腺瘤血促性腺激素或其亚单位水平升高，亦有助于鉴别，沉寂性ACTH细胞瘤与PRL瘤极为相似，其鉴别有赖于病理检查及免疫细胞化学检查。

1.尿崩症 ①大量低比重尿，尿量超过3L/d;②因鞍区肿瘤过大或向外扩展者，常有蝶鞍周围神经组织受压表现，如视力减退，视野缺失;③有渴觉障碍者，可出现脱水，高钠血症，高渗状态，发热，抽搐等，甚至脑血管意外。

(1)实验室检查：

①尿渗透压：为50～200mOsm/kgH2O，明显低于血浆渗透压，血浆渗透压可高于300mmol/L(正常参考值为280～295mmol/L)。

②血浆抗利尿激素值：降低(正常基础值为1～1.5pg/ml)，尤其是禁

水和滴注高渗盐水时仍不能升高，提示垂体抗利尿激素储备能力降低。

③禁水试验：是最常用的有助于诊断垂体性尿崩症的功能试验，方法：试验前测体重，血压，尿量，尿比重，尿渗透压，以后每小时排尿，测尿量，尿比重，尿渗透压，体重，血压等，至尿量无变化，尿比重及尿渗透压持续两次不再上升为止，抽血测定血浆渗透压，并皮下注射抗利尿激素(水剂)5U，每小时再收集尿量，测尿比重，尿渗透压1～2次，一般需禁水8～12h以上，如血压有下降，体重减轻3kg以上时，应终止试验，正常人或精神性烦渴者，禁水后尿量减少，尿比重，尿渗透压升高，故血压，体重常无明显变化，血浆渗透压也不会超过300mmol/L，注射抗利尿激素后尿量不会继续减少，尿比重，尿渗透压不再继续增加，垂体性尿崩症禁水后尿量减少不明显，尿比重，尿渗透压无明显升高，尤其是完全性垂体性尿崩症，可出现体重和血压明显下降，血浆渗透压升高(大于300mmol/L)，注射抗利尿激素后尿量明显减少，尿比重，尿渗透压成倍增高，部分性垂体性尿崩症变化不如完全性垂体性尿崩症显著，有时与精神性烦渴不易鉴别，肾性尿崩症患者禁水和肌注抗利尿激素，均不能使尿量减少及尿液浓缩。

④颅部及鞍区CT，磁共振检查：有助于该区域器质性病变的诊断和鉴别断。

(2)治疗：部分性垂体性尿崩症可给予氢氯噻嗪(双氢克尿塞)25～50mg，口服，3次/d，同时忌饮咖啡等，氯贝丁酯(安妥明)0.25～0.5g，口服，3次/d，卡马西平0.1g，口服，3次/d，可有白细胞降低，肝损伤，嗜睡，眩晕，皮疹等不良反应，完全性垂体性尿崩症应补充抗利尿激素，常用有油剂鞣酸加压素(长效尿崩停)(5U/ml)，从0.1ml开始，深部肌注，一般用0.3～0.5ml，以维持5天左右为宜，不良反应有头痛，血压升高，腹痛等，粉剂垂体后叶粉(50U/ml)5～10U，鼻吸，每4～6小时1次，可引起慢性鼻炎而影响疗效，1-半胱氨酸-8-右旋精氨酸加压素增加抗利尿活性，减少不良反应，从0.1mg/d开始，根据尿量逐渐增加剂量，调整至尿量在2000ml/d左右的剂量为维持量，一般为0.1～0.2mg，口服，2～3次/d，或4mg/ml，肌注，2～3次/d，警惕过量引起水中毒，如面色苍白，腹痛，血压升高，因肿瘤引起者，宜手术或放射治疗，肾性尿崩症也可试用氢氯噻嗪，剂量同前。

2.腺垂体功能减退症

腺垂体功能减退症临床表现的多样性，有的同时具有多种激素缺乏的表现，有的只有1种或2种激素的缺乏，因此诊断方面和治疗方面需注意以下问题：

(1)诊断方面：

①腺垂体功能减退症的识别：临床表现多样，症状逐渐出现，一般先出现泌乳素，促性腺激素，生长激素不足的症状，然后促甲状腺激素，最后促肾上腺皮质激素，有时肾上腺皮质功能不足的出现可早于甲状腺功能减退，可有如下临床表现，在诊断时应予注意：

A.以中枢神经系统表现为主：如头痛，视力减退，体征有视野缺损，视盘苍白，视盘水肿，眼外肌麻痹，嗅觉缺乏等。

B.以性腺表现为主：女性病人表现为月经不调或闭经，性欲减退或消失，乳腺及生殖器萎缩;男性表现为阴茎短小，睾丸不发育或萎缩，无精或少精，性欲减退，阳痿，第二性征退化如体毛稀少，声音变得柔和，肌肉不发达等。

C.以消瘦，食欲不振为主：可伴有虚弱，头昏乏力，贫血，心悸，恶心，偶有呕吐，机体抵抗力差。

D.以昏迷为主：可为低血糖，低血钠，水中毒，低温性昏迷或感染，镇静剂，麻醉剂诱发昏迷，可为以上多因素共同引起，也可以某一因素为主。

E.以精神症状为主：可由于甲状腺激素缺乏，也可因危象抢救时使用大剂量糖皮质激素引起过度兴奋所致，有的病人被误诊为精神分裂症。

F.不明原因低血糖：要考虑到有生长激素不足，因为生长激素有升血糖的作用，IGF-I的测定值比GH更有意义。

G.以其他表现为主：水肿，肤色变浅，贫血，低血压，畏寒，低体温，嗜睡，抽搐，胆汁淤积等。

H.儿童生长发育迟缓应考虑本病的可能性。

I.由感染诱发的腺垂体功能减退危象常使临床医师只注意感染，而忽略腺垂体功能减退本身，因严重感染也可出现高热，血压降低，意识障碍，因此容易漏诊或误诊，关键应注意其病史和体征上的特点，对于感染本身不太重，而出现不好解释的休克或意识障碍，尤其应该重视有无本症的存在。

②查找病因注意事项：

A.女性以席汉综合征多见，为继发于产后大出血或产后感染，因此对生育期闭经妇女，除详细询问一般病史外，特别要收集月经史及分娩史，询问起病与分娩的关系，进行全面细致的体格检查，以发现靶腺功能减退的表现，凡遇有产后大出血昏迷的病人应进行追踪随访，若有产后无乳，疲乏，月经不调或闭经，体衰不能用其他原因解释者，应疑及本病。

B.男性垂体瘤为最常见病因，其次是垂体手术，放射性损伤引起，注意询问相应病史。

C.外伤性腺垂体功能减退临床上较少见，较易漏诊和误诊，对脑外伤病人特别是有脑脊液鼻漏者，要警惕垂体损伤所致的全身症状。

D.其他较少见的病因有鞍旁肿瘤，空泡蝶鞍，浸润性或感染性疾病如白血病，血色病，肉芽肿，结节病，自身免疫性垂体炎等浸润下丘脑或垂体引起，糖尿病血管病变，动脉硬化等也可引起垂体缺血坏死产生功能减退，均各有其特殊病史，也有不明原因的特发性。

(2)治疗方面：

①应告知患者及家属，确诊后要坚持终身用药，激素替代治疗前禁用镇静安眠药。

②病因治疗：如肿瘤引起的腺垂体功能减退则应采取手术或放疗等措施，注意在围术期不能停用激素替代治疗，应加大激素用量，特别是肾上腺皮质激素。

③肾上腺皮质激素替代疗法：是治疗腺垂体功能减退的首要措施，应先于甲状腺激素和性激素替代，以氢化可的松为首选，剂量应视病情轻重个体化，泼尼松或泼尼松龙次之，如有感染，手术等应激状态或病情较重时，应加大剂量至原2～3倍或氢化可的松100～200mg/d，静滴避免危象发生，激素替代需长期使用，因糖皮质激素有拮抗抗利尿激素的作用，补充足够的糖皮质激素后尿崩症可能会更明显。

④甲状腺激素替代治疗：对低体温的病人应用该药有为重要，但应在用肾上腺皮质激素之后使用或两种药物同时使用，以免加重肾上腺皮质负担而诱发危象，若单用甲状腺激素，可加重肾上腺皮质功能不全，甚至诱发垂体危象，一般用甲状腺粉(片)或左甲状腺素钠(L-T4)，应从小剂量开始，初始剂量左甲状腺素钠(L-T4)12.5～25µg/d，每2周增加25µg，直至每天用量为100～150µg且使甲状腺激素水平正常，剂量较大时分3次服用，年龄较大或有冠心病，心肌缺血的患者在替代过程中剂量增加时应更缓慢，并注意心率，当遇有严寒或病情加重时，可适当增加甲状腺激素用量，同时也要相应调整糖皮质激素用量，以免加重肾上腺皮质功能不全。

⑤性腺激素替代疗法：育龄女性患者应建立人工月经周期，使第二性征和性功能恢复，防止骨质疏松，轻症病人如能再次妊娠可使垂体功能有所恢复，但由于它的功能已有衰退，流产可能性较大。

⑥除非同时合并男性性腺功能低下，一般雄激素不宜在儿童过早应用，以防骨骺过早愈合影响生长，甲睾酮因有肝功能损害的副作用，不宜作为长程替代。

⑦可疑危象病例严禁使用吗啡，氯丙嗪，巴比妥等中枢抑制药及麻醉剂，尽量限制胰岛素及其他降糖药的使用，垂体危象的抢救要及时，一旦临床诊断后就要使用足量糖皮质激素，然后适量甲状腺激素，同时要特别注意纠正低血糖，维持水，电解质平衡，治疗其他诱因或并发症，危象患者的预后与抢救是否及时，治疗是否正确有关，肾上腺皮质激素常用氢化可的松100～200mg静滴，每天2次，如存在严重感染，休克，血钠明显降低者，每天剂量可增加至300～500mg，如为低体温型者，在用甲状腺激素的同时也要用适量氢化可的松，以免发生肾上腺皮质功能不足，但剂量应减少至每天200mg左右即可，否则可能会抑制甲状腺功能，使昏迷加重，同时给予保温，可用热水浴(24～35℃)，缓慢加温，升温不宜太快，每小时升温速度不宜超过0.5℃，升温过快可造成循环衰竭，当体温已达35℃时，可停止加温，擦干保暖。

⑧垂体性侏儒症用GH替代治疗时每年生长不到5cm应停药，成人垂体功能低下伴GH缺乏一直未引起重视，近年国外研究多认为此类患者亦有必要行GH替代治疗，可进一步增强体力，改善患者生活质量，但由于hGH价格昂贵，目前在国内广泛使用尚有一定困难。