胃类癌瘤

胃类癌是起源于胃黏膜嗜铬细胞(APUD细胞)的恶性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤，胃类癌与其他胃恶性肿瘤比较，有不同的组织学，病理学和生物学特征。与胃癌相比其恶性程度相对较低。

(一)发病原因

Modlin统计胃类癌已由占所有胃肿瘤的0.3%增加至0.54%，占所有类癌的2～6%，高胃泌素血症者诊断率增加 更明显，可能与抑酸药物(如H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂)的长期应用导致低胃酸，高胃泌素血症有关，同时也可能与现代诊断技术进步使该病的确诊率提高有关，有资料证实，高胃泌素血症超过4个月可引起肠嗜铬样细胞(ECL)增生，进一步可引发胃黏膜的类癌。

(二)发病机制

1.胃泌素假说人们长久以来一直认为，壁细胞分泌胃酸的调节与胃窦G细胞释放胃泌素有关，起先人们认为胃泌素直接引起壁细胞分泌胃酸，目前发现这一机制至少还包括胃底的ECL细胞，胃窦的胃泌素通过多种机制进入血液循环，随后引起ECL细胞释放组织胺，后者与壁细胞的H2受体结合，激活质子泵，引起胃酸分泌，然而，胃泌素对ECL细胞还具有营养作用，可促进ECL细胞的自身复制，导致ECL细胞增生，因此，胃泌素不仅影响ECL细胞的分泌，还对其有营养作用(图1)，胃窦部酸可通过负反馈抑制降低循环中胃泌素的浓度，胃窦分离术使酸转移，结果诱导高胃泌素血症，手术后8周发现ECL细胞显著增生，相反，胃窦切除术可引起低胃泌素血症，可降低ECL细胞的数量和体积，壁细胞分泌酸减少可反射性地升高循环中胃泌素的水平，因而抑制胃酸分泌的药物可诱导高胃泌素血症，激活ECL细胞，引起ECL细胞增生，一旦停止药物治疗，胃泌素水平降至正常，这一作用可被逆转，胃泌素假说认为胃酸分泌的有效抑制消除了胃腔内酸对胃窦胃泌素细胞的反馈抑制，引起高胃泌素血症，后者激活ECL细胞，首先引起ECL细胞弥散性增生，然后是局灶性增生，微结节形成，最后形成类癌。

Hirth及其同事持续给鼠口服H2受体拮抗剂BL-6341氢氯化物2年，发现高胃泌素血症的形成与其有剂量依赖性，并观察到ECL细胞从弥散性增生，局灶性腺瘤样增生到类癌形成的变化，而且，他们还通过毒理试验证明药物本身无任何毒性作用，认为其致瘤作用是通过胃泌素介导，Bilch把含有H2受体拮抗剂的饲料喂养大鼠，发现大鼠首先出现高胃泌素血症，将其杀死解剖发现在胃内有类癌形成，这些动物实验表明，高胃泌素血症与胃类癌的形成有关。

近年来临床上研究的结果验证了动物实验结果的正确性，进一步证明人类胃类癌也主要是由于高胃泌素血症造成，1992年日本学者Toshihisa对日本27例多发性胃类癌进行了研究和分析，指出A型萎缩性胃炎因其主要病变在胃底，胃体部，壁细胞破坏严重，故多为低酸或少数呈无酸，长期的无酸或低酸必然引起高胃泌素血症，最终导致胃类癌发生，Zollinger-Ellison综合征是另一种高胃泌素血症，发生胃类癌的危险性也较高，伴有MEN-Ⅰ者10%～15%最终发展为类癌，不伴MEN-Ⅰ者发病率与普通人群相似，有报道称胃窦切除后，这类病人的微结节或类癌(ECL细胞增生)消失，Borch报道伴有嗜银细胞结节增生的恶性贫血病人血浆胃泌素水平较无ECL细胞增生者高，类癌形成者血浆胃泌素水平最高，迄今尚未见长期应用药物诱导的高胃泌素血症在人类引起胃类癌的报道。

2.其他尽管大量证据支持胃泌素在促进ECL细胞形成类癌中发挥重要作用，但尚有其他假说，Axelson在对大鼠的研究中发现，门-腔分流在缺乏高胃泌素血症的情况下可引起ECL细胞增生，对施行门-腔分流大鼠给予奥美拉唑治疗引起高胃泌素血症，其ECL细胞增生较单纯应用奥美拉唑治疗者显著，这一结果表明，除胃泌素外，还存在ECL细胞营养因子，Berendt报道3例多中心胃类癌，亲银反应阳性，分泌血清素和P物质，由于这种染色特点是小肠EC细胞和小肠类癌的典型表现，作者认为肿瘤来源于小肠型化生的内分泌细胞，而不是增生的ECL细胞，也有学者认为类癌本身可产生胃泌素释放因子或胃泌素，而不是依赖于胃酸缺乏或Zollinger-Ellison综合征导致的高胃泌素血症，Solcia回顾了44例胃底类癌，未发现类癌形成与幽门螺杆菌感染之间有联系。

胃类癌的临床表现与胃癌相似，一般不具有特征性，上腹部疼痛是最常见症状，其次为呕血，黑便，体重减轻，贫血，恶心和呕吐，胃类癌的临床表现多变，且常伴有其他消化道疾病，内分泌疾病以及自身免疫性疾病等，且可与慢性萎缩性胃炎，消化性溃疡，胃癌，甲状腺功能减退症，糖尿病，食管癌，前列腺癌，克罗恩病及脑血管动静脉畸形等疾病并存，Gough等回顾性分析36例胃类癌的临床症状，其中72%有贫血(恶性贫血58%)，69%有腹痛，11%有类癌综合征，在伴随疾病中，慢性萎缩性胃炎占67%，甲状腺功能低下占39%，糖尿病占19%，阿狄森病占6%，甲状旁腺功能亢进占6%，也有少数患者无任何临床症状，只是在手术中或内镜检查时意外发现。

Hakan等将胃类癌分为4种类型：

1.Ⅰ型：伴A型慢性胃炎型，为常见类型，大约占65%，肿瘤主要发生在胃底，胃体部黏膜，有A型慢性萎缩性胃炎或恶性贫血伴胃窦部G细胞增生而致高胃泌素血症，病灶大多为直径小于1.0cm的多发性息肉样病变，肿瘤生长缓慢，很少发生淋巴或血行转移，恶性度较低，治疗后5年生存率在95%以上。

2.Ⅱ型：又称散发型，是目前临床报道最多的类型，约占21%，肿瘤发生在胃窦部小弯黏膜，很少并发慢性萎缩性胃炎和高胃泌素血症，病灶多数是直径大于2.0cm的单发孤立结节，尿中组织胺排泄增加，内分泌症状明显，进展期多有转移，其中淋巴转移为55%～80%，血行转移为20%～30%，恶性病较高。

3.Ⅲ型：为伴Ⅰ型Zollinger-Ellison综合征型，此型可能有染色体11q13位点丢失，多发生在胃底黏膜，慢性萎缩性胃炎常较轻微，高胃泌素血症明显，其恶性度及预后介于Ⅰ，Ⅱ型之间。

4.Ⅳ型：为伴胃内其他罕见内分泌肿瘤型，如G细胞瘤，神经内分泌癌，内外分泌混合瘤等，癌组织仅含有少量内分泌细胞者不包括在本型中，这类肿瘤恶性程度低，发展缓慢，但肿瘤组织分泌的各种激素所引发的相应症状明显，国内外学者对上述分型中的Ⅰ，Ⅱ型基本持相同意见，对其他的类型认识不够统一，也有国内学者将胃类癌分为三型，把伴有Zollinger-Ellison综合征或多发性内分泌腺瘤Ⅰ型综合征的胃类癌归为第Ⅲ型，但是无论持何种分型观点，均认为由胃泌素血症诱发的胃类癌是一种良性行为的或低度恶性的肿瘤，常表现为多发性小肿瘤，而其他类型胃类癌恶性度较高，常伴有转移，淋巴结，肝脏和骨骼是常见的转移部位。

(一)治疗

胃类癌属交界性肿瘤的范畴，治疗原则应同胃癌，一经确诊应早期手术治疗。术式选择应根据组织分化程度、单发或多发、肿瘤大小、浸润范围、生物学行为而定。常用的方法有：

1.内镜下电灼切除术 Ⅰ型胃类癌生物学行为多属良性，很少进展，甚至 可以自行消失。因此，对伴有慢性萎缩性胃炎的多中心微小(仅几毫米)类癌，反复胃镜检查即可。直径1.0～1.5cm的Ⅰ型胃类癌可在内镜下行电灼切除术。直径1～2cm者属低度恶性，如果组织学检查无胃壁深层浸润亦可行电灼切除术。内镜下电切术对其他型单发胃类癌应限于1cm以下，不管是否合并 MEN-Ⅰ或ZES。强调术后定期内镜监测随诊，以防复发。

2.胃窦切除术　高胃泌素血症可引起ECL细胞增生和类癌形成，胃窦切除术可使升高的胃泌素降至正常，降低肿瘤进展的危险性。 Hirschowitz报道了3例恶性贫血、高胃泌素血症和多中心胃类癌的病人，胃窦切除术后血清浆胃泌素水平均降至正常。术后胃镜加活检随访12～18 个月均见微类癌灶，21～30个月活检发现类癌和ECL细胞增生完全消失。尽管血浆胃泌素水平降至正常，胃底多发类癌在术后23个月仍可进一步发展。因而，胃窦切除术适用于早期病变，较大的原发病变伴有结节增生者应行全胃或胃次全切除术。术后定期胃镜随访。

3.胃类癌局部切除术　此术式适用于病变直径小于2cm，尚未侵及浆膜，无淋巴结转移者，可距肿瘤边缘2～3cm行局部切除术。

4.姑息性胃切除 胃恶性类癌发生肝多发转移时，仍可切除原发病灶。

5.胃癌根治术及全胃切除术适用于肿瘤直径>2cm，浆膜受侵或区域淋巴结转移的低分化或未分化者，或病变呈弥漫性、多发性。胃泌素瘤合并致命性溃疡，探查未发现原发病灶者，也可行全胃切除术。

Christopher提出了胃类癌诊断治疗模式，对病变小于1cm且数量小于3～5个的Ⅰ型和Ⅱ型胃类癌，可行内镜下息肉切除术，术后每6个月复查1次胃镜，若有复发则行胃窦切除或局部切除术。病变大于1cm且数量大于5个的Ⅰ型和Ⅱ型胃类癌行胃窦切除或局部切除术，术后每6个月复查1次胃镜，若有复发则行全胃切除术。Ⅲ型胃类癌常有局部淋巴结或肝脏转移，应行胃癌根治术。

手术中必须探查肝脏，注意有无转移灶。对肝局限性转移者，根据情况行转移灶切除术、肝叶或半肝切除术，而对多发性病灶或巨大病灶不能切除者，可试用肝动脉插管化疗、皮下埋置化疗泵、肝固有动脉结扎或肝动脉栓塞、冷冻治疗，以减轻病人痛苦，延长生存时间。术前应用生长抑素类似物可预防类癌危象的发生。

(二)预后

胃类癌一般生长缓慢，患者确诊后生存时间较长，胃类癌总的5年生存率约52%。患者的预后取决于病变的组织学特征，病理学类型，是否有远处转移，外科手术切除的范围，临床症状的轻重及患者的一般情况。有转移、非典型性组织学表现、侵及浆膜和肿瘤大于2cm均是预后不良的指标。病变局限者5年存活率可达90%左右，局部转移者5年存活率约23%，有远处转移、肿瘤大，有类癌综合征者预后不良，多在两年内死亡。种族、性别和年龄对生存率影响不明显。

本病早期无症状，随着病情进展，可表现与溃疡，胃息肉和腺癌相似的症状，如上腹痛，恶心，呕吐，呕血，便血等非特异性症状，对诊断无特异意义，确诊主要依靠临床表现和实验室及其他辅助检查。

鉴别诊断

1.低分化腺癌恶性度大的胃类癌之病理类型大多为溃疡浸润型，诊断易与低分化腺癌混淆，鉴别诊断需要靠病理电镜检查，嗜银染色以及免疫组化染色，胃低分化腺癌，细胞呈片巢状或不规则腺管状和乳头状排列，细胞大小极不一致，有较多的核分裂相和坏死，胃类癌细胞大小基本一致，核分裂相和坏死少见，低分化腺癌嗜银染色呈阴性反应，但有文献报道大约不到10%的胃类癌患者嗜银染色亦呈阴性反应，故对这类患者需要进一步靠免疫组化染色进行鉴别。

2.胃神经内分泌癌鉴别需靠病理诊断，胃神经内分泌癌的瘤组织易广泛浸润，瘤细胞多呈片巢状排列，细胞为小梭形，胞浆少，形态似燕麦样有核分裂象和坏死，免疫组化染色可发现神经内分泌细胞达50%以上。

3.中肠的类癌 尿检出现高浓度的5-HIAA，而属于前肠类癌的胃类癌患者尿中5-HIAA含最较低。

尽管胃类癌常分泌5-羟色胺(5-HT)前体5-羟色胺酸(5-HTP)，组织胺及多种肽类激素，但是由于胃组织缺乏多巴胺脱羧酶，影响5-HT等血管活性物质合成，故胃类癌发生类癌综合征者较少，如有类癌综合征常为变异性，且多出现于有肝转移的患者，表现为腹泻，面红等症状。