妊娠合并自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anaemia，AIHA)是由于患者免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面，导致红细胞破坏增速而引起的溶血性贫血。

自身免疫性溶血性贫血不常见，Chaplin(1973)曾有妊娠并发原因不明自身免疫性溶血性贫血的报道。异常抗体产生的原因现在仍不清楚，贫血可能是由于有活力的自身抗体(80%～90%)，无活力抗体或结合抗体引起。这种贫血可分为原发性(特发性)免疫性溶血及继发性2大类，后者包括淋巴瘤，白血病，结缔组织病、某些传染病、慢性感染性疾病以及药源性因素，在许多病例，最初视为原发性，以后发现是由潜在性疾病引起，患者直接或间接抗人球蛋白抗体((Coombs)试验阳性，其抗体可能是抗红细胞IgM和IgG。支原体肺炎和传染性原核细胞增多症可引起冷凝集抗体。

患本病的妇女在妊娠期溶血可加重，糖皮质激素治疗有效，用泼尼松1mg/(kg·d)，如伴有血小板减少症血小板亦可被纠正。

(一)发病原因

本病可为原发性，也可继发于结缔组织病(系统性红斑狼疮，类风湿关节炎，硬皮病)，造血系统肿瘤(慢性淋巴细胞性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤)，感染(支原体肺炎，传染性单核细胞增多症)，药物(左旋或甲基多巴等)，溃疡性结肠炎等。

抗红细胞自身抗体产生的机制尚未完全阐明，可能与以下几个因素有关：

1.由于感染(病毒，细菌等)，药物，酶类及其他致病因子作用于红细胞膜，致使其抗原性改变，触动自身的免疫系统，激发抗体产生器官，产生相应的抗红细胞自身抗体。

2.淋巴组织感染或肿瘤，胸腺疾患及免疫缺陷等因素，使机体失去免疫监视功能，无法识别自身细胞，错误地将自身正常的红细胞当作外来的，导致异常自身抗体产生。

3.T细胞平衡失调学说 实验检查发现自身免疫性溶血性贫血患者有抑制性T细胞减少和功能障碍，也有辅助性T细胞左旋特定亚群活化，使相应B细胞反应过剩而发生自身免疫性溶血性贫血。

自身免疫性溶血性贫血时红细胞的破坏方式有以下2种：

(1)血管外溶血：主要见于温抗体型自身免疫性溶血性贫血，红细胞吸附不完全抗体或补体而致敏，不完全抗体致敏红细胞不足以立即在血管内破坏溶血，而在单核-吞噬细胞系统被巨噬细胞吞噬而溶血。

(2)血管内溶血：常见于阵发性冷性血红蛋白尿(冷抗体型)，较少见于冷凝集素综合征，在温抗体型中极罕见，血管内红细胞的破坏主要是由于抗体激活补体，通过传统途径造成红细胞损伤。

(二)发病机制

AIHA发病机制主要包括抗自身红细胞抗体产生及溶血的发生。

1.抗体产生

(1)抗原变异：当某些病毒，药物，化学毒物或射线等作用于造血细胞或成熟红细胞，或红系造血细胞基因突变，最后引起红细胞(有时是全血细胞)膜抗原成分的变异，进而刺激机体的免疫系统产生识别此类变异抗原的自身抗体，即所谓抗自身红细胞(或其他血细胞)抗体。

(2)抗体产生异常：某些病理因子(如病原微生物感染等)刺激机体的免疫系统使之发生功能紊乱，或淋巴细胞系统肿瘤使免疫器官失去了识别自身血细胞抗原的能力，进而产生抗自身血细胞抗原的抗体。

(3)交叉免疫：某些病原微生物具有与人体血细胞相似的抗原成分，当其侵入人体后会刺激机体产生交叉抗体，这些抗体在抗病原微生物的同时也会抗人体的血细胞，即相当于人体产生了抗自身血细胞的抗体。

2.溶血发生

(1)血管外溶血：自身血细胞抗体(主要是温型抗体)与红细胞(有时包括白细胞和血小板)结合，使抗体的Fc端构型发生变化，并同时激活少量补体使红细胞膜上黏附一定量的C3b/C4b，构型发生变化的Fc端及C3b/C4b分别与单核巨噬细胞上的Fc受体及C3b/C4b受体结合，最后导致红细胞被单核巨噬细胞吞噬，溶解，破坏;当破坏的红细胞量超过骨髓产生的红细胞量时，机体就发生贫血;当单核巨噬细胞释放出较多破坏红细胞的代谢产物～间接胆红素时，就会引起胆红素代谢紊乱，发生高胆红素血症(黄疸，血清间接胆红素增高，尿胆原或尿胆素增高，胆结石或胆囊炎，严重时甚至可发生“核黄疸”等);当此型溶血反复，长期发生时，单核巨噬细胞系统就会反应性增殖，出现肝，脾大，血管外溶血受以下3方面因素影响：

①自身抗体的种类：自身抗体分IgG，IgA和IgM3类，IgG又分IgG1，IgG2，IgG3和IgG4 4种亚型，发生血管外溶血的几率以IgG最高，IgA和IgM较低;IgG类中又以IgG1最多，其次是IgG3，IgG2和IgG4很少见，溶血的程度以IgM和IgG3型为重;溶血发生的主要部位，IgG和IgA型在脾脏，而IgM型在肝脏。

②红细胞膜上吸附的抗体数量：对于同一类型自身抗体来说，吸附在红细胞膜上的抗体愈多，红细胞愈易被单核巨噬细胞吞噬，发生溶血的程度愈重。

③红细胞膜是否同时被抗体和C3“致敏”：由于单核巨噬细胞膜上既有Fc受体，又有C3b/C4b受体，故当红细胞同时被抗体和C3“致敏”时，被吞噬，破坏的概率就大，发生溶血的程度就重。

(2)血管内溶血：某些自身红细胞抗体(主要为冷型抗体)在血管内与红细胞结合，引起红细胞凝集并同时结合，激活补体;补体直接破坏红细胞，进而引起血管内溶血，当溶血超过骨髓的代偿能力时，机体就会发生贫血，血管内溶血同时导致高游离血红蛋白血症：血浆游离血红蛋白(FHb)升高，结合珠蛋白(HP)降低，高铁血红素白蛋白升高，高铁血红素结合蛋白降低，高铁血红素结合珠蛋白-高铁血红素结合物增高，增多的FHb超过HP的结合能力时就会发生血红蛋白尿，含铁血黄素尿，出现尿潜血试验阳性和尿Rous试验阳性，反复发生血红蛋白尿还会引起机体缺铁，缺锌，并进一步加重贫血，被HP结合的FHb要在单核巨噬细胞内代谢分解，故也有可能引起黄疸和肝脾大，在血管内被抗体凝集的红细胞还会影响末梢循环，使皮肤出现雷诺现象等。

自身红细胞抗体的种类及滴度影响血管内溶血的程度，当冷抗体为冷凝集素时，多数激活全补体而导致血管内溶血，仅少数致敏红细胞不激活补体，当冷抗体为D-L(Do-nath-Landsteiner)抗体时，极易在低温下固定补体，37℃时激活全补体，发生较严重的血管内溶血，当然，对于同一种抗体来说，一般滴度高者溶血就重。

1.该病临床表现多样化，轻重不一，一般起病缓慢，常表现为全身虚弱，头昏，以发热和溶血起病者较少见，急性型多见于小儿，但有时也见于成人，往往有病毒感染史，起病急骤，寒战，高热，腰痛，呕吐，腹泻，严重者可出现休克，神经系统表现有头痛，烦躁以至昏迷。

皮肤黏膜苍白及黄疸可见于1/3患者，半数以上患者有轻度至中度脾大，1/3患者有中度肝大，个别病例可有淋巴结肿大，一些较少见的临床表现有：呼吸困难，胃肠道不适，酱油色尿，心绞痛，心衰，水肿等。

2.分型 根据抗体作用于红细胞所需温度不同,可分为温抗体型和冷抗体型2种。

(1)温抗体型AIHA：温抗体一般在37℃时最活跃，主要是IgG，少数为IgM，按病因可分为特发性和继发性2种，继发性的原因包括恶性肿瘤，结缔组织疾病，病毒感染，低丙种球蛋白血症，溃疡性结肠炎，Rh阴性妇女妊娠Rh阳性胎儿，妊高征，卵巢皮样囊肿等。

(2)冷抗体型AIHA：冷抗体在20℃时作用最活跃，主要是IgM，凝集素性IgM多见于冷凝集素综合征，可直接在血循环发生红细胞凝集反应，冷凝集素综合征可继发于支原体肺炎及传染性单核细胞增多症，阵发性冷性血红蛋白尿可继发于病毒或梅毒感染。

一、治疗原则

1.去除病因，积极寻找原发病因，治疗原发病;

2.控制溶血活动;

3.切除脾

脾是产生抗体的器官，又是致敏红细胞的主要破坏场所。脾切除后即使红细胞仍被致敏，但抗体对红细胞的生命期影响却大为减小。妊娠期间行脾切除以妊娠中期手术较好。术后复发的病例应用激素仍有效;

4.输血，

若贫血不严重，一般不主张输血;贫血严重者在紧急情况下可考虑输入生理盐水洗涤过的红细胞;

5.血浆置换;

6.属冷抗体型，需注意保暖;

二、用药原则

1.轻症患者以肾上腺皮质激素口服为主。糖皮质激素为治疗本病的首选要物。其作用机制为抑制淋巴细胞产生自身红细胞抗体，降低抗体与红细胞的亲和力，抑制巨噬细胞清除被附抗体红细胞的作用。妊娠期与非妊娠期同样有效。有相关研究认为孕早期最好不用，妊娠中期慎用，妊娠最后3个月对胎儿影响较小。

用法用量：开始剂量要足，减量不宜太快，维持时间要长。以泼尼松为例，用量为1-1.5mg/(kg?d)，分3-4次口服，临床症状先缓解，约1周后红细胞迅速上升。若治疗3周无效，需及时更换其他治疗方法。如果有效，溶血停止，红细胞恢复正常后，逐渐缓慢减少剂量。每天服量每周减少10～15mg，待每天量达30mg后，每周或每2周再减少天服量5mg，至每天量15mg后，每2周减少天服量2.5mg。小剂量激素(5～10mg/d)至少维持3～6个月。82%的患者可获得早期全部或部分缓解，但仅有13%～16%的患者可获得停用激素后长期缓解。如果每天至少用泼尼松15mg才能维持血象缓解，应考虑改用其他疗法。

2.溶血严重时，可先使用地塞米松静滴，控制后改为强的松口服;

3.合并严重贫血者，可输洗涤红细胞;

4.对肾上腺皮质激素无效者可切脾脏;

5.对激素或切脾都不足以导致缓解者，或脾切有禁忌者，或每日强的松需量10mg以上才能维持缓解者，可考虑使用免疫抑制剂，但妊娠期间此类药物不宜应用，分娩之后可以应用。常用药物有硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等;

6.严重病例可行血浆置换术;

7.其他疗法

抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、环孢素等，尚在实践阶段。大剂量人血丙种球蛋白静脉注射或血浆置换都有一定疗效，但作用不持久;

三、产科处理措施

1.孕期处理

孕前患自身免疫性溶血性贫血者一定要在治疗后病情控制在静止期妊娠，妊娠期加强监护，增加产前检查及血液学检查的次数，一旦发现溶贫加重，及时给予药物治疗。因母体的抗体可通过胎盘，有造成胎儿溶血的可能，孕期应加强胎儿监护，定期行超声检查了解胎儿发育情况及有无异常，尤其是在孕妇溶贫加重时，必要时须行脐静脉穿刺了解胎儿有无溶血及其严重程度，以决定是否终止妊娠;

2.产时处理

若无产科指征尽量阴道分娩，加强产时监护，防止产程延长、产妇疲劳，以免加重产妇心脏负担或导致宫缩乏力而发生产后出血。产时仍有贫血者可于第2产程予以助产，婴儿娩出后，立即给予缩宫素或麦角新碱，以缩短第3产程，减少产后出血。产后应用抗生素预防感染;

3.新生儿监护

新生儿分娩出来后应取脐血做血液检查，以了解新生儿有无溶血性贫血，并密切观察有无新生儿溶血及黄疸，一旦发现，及时处理;

四、预后

原发初治患者多数用药后反应良好，月余至数月血象可恢复正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差，病程数月至数年不等，病死率约50%。继发者预后随原发病而异，继发于感染者控制感染后即愈;继发于胶原系统疾病或肿瘤者预后较差，Evans综合征也难以治愈，可死于出血。

IgM抗体不能通过胎盘，因此胎儿红细胞不受影响，但是IgG抗体，特别是IgG1和IgG3能通过胎盘。由于母亲产生的IgG抗体对胎儿不良影响最常见的是伴有胎儿和新生儿溶血性疾病的D同种免疫。对严重自身免疫性溶血性疾病的母亲对输入红细胞也有致敏作用，输血后即发生溶血反应。加热供体细胞到正常体温可降低冷凝素对其损害。

妊娠期出现自身免疫性溶血性贫血(溶贫)可引起早产、流产、死胎等，围生儿死亡率高达35%-40%，自身免疫性溶血性贫血孕妇自身抗体可通过胎盘，造成宫内胎儿溶血。妊娠亦使母体贫血加重，一般于孕中期明显，并随年龄增大而加重，甚至可危及孕妇生命。

该病病程较长，且可反复发作，不易根治。部分患者在发病2～3个月后，抗体可消失，也有少数患者迁延不愈。

预防措施主要有以下两个方面：

(1)本病的临床表现并无特异性，诊断主要依靠实验室检查，由于本病大多继发于其他疾病，故明确诊断后应继续寻找有无原发疾病如肿瘤，结缔组织疾病 等，才能达到治标治本的目的，才能使疾病真正得到治愈。所以要积极治疗原发病。治疗期间应遵嘱定时服药，特别长期服用激素的患者不可随意自行停药或减量， 否则会引起疾病加重及出现严重并发症。

(2)预防感染、避免或减少应用左旋或甲基多巴等药物。

根据贫血，网织红细胞增多，直接抗人球蛋白试验阳性等表现，该病诊断并不困难，但应寻找引起本病的原发病。

与其他溶血性贫血鉴别如遗传性球型红细胞增多症，根据直接抗人球蛋白试验可进行鉴别。

病情严重时可发并休克，心功能衰竭。