妊娠合并系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的自身免疫性疾病，病因至今尚不十分清楚，但大多数研究认为SLE发病是遗传因素和环境因素相互作用的结果，由于SLE患者血清中存在的多种自身抗体(特别是抗核抗体)可以随血循环到达全身各脏器，病变可累及多种器官和组织。20世纪50年代以前患了SLE等于患绝症，常常被认为不能结婚，即使结婚也不能生育，因为生育可以使SLE疾病严重恶化，甚至危及生命。随着对SLE诊治技术的提高，患者的生存率明显提高，其生存质量也有了很大的提高，SLE不再是不治之症。SLE患者不但可以结婚，而且还能生育，由于SLE的发病和性激素密切相关，SLE患者受孕后，可使SLE疾病恶化，且易出现流产、胎死宫内、妊高征，胎儿生长迟缓(IUGR)等产科并发症，故SLE患者的生育问题仍然是一个困惑医务人员和患者的禁区。

(一)发病原因

SLE的确切病因和发病机理至今尚未阐明，它作为一种最典型的自身免疫性疾病(AID)，如同所有AID一样，它的发病是多因素的，包括遗传，内分泌，各种感染，环境及自身网状内皮系统功能紊乱等因素导致的机体免疫功能失调，其中遗传和激素起着更为重要的作用。

1.遗传素质 SLE发病除了家族聚集(姊妹，母女同患SLE)外，还存在种族差异，这与某些基因有关，在对我国北方地区的SLE病人调查中，发现以HLA-DR2和HLA-DR9频率高。

2.激素影响 实验证实下丘脑-垂体-肾上腺轴通过调节细胞因子的释出，从而影响炎症反应，体内细胞合成的细胞因子又作用于垂体，增加促炎症激素如PRL的分泌和释放，动物实验证明，PRL能活化T淋巴细胞，使未成熟的B细胞转变为分泌免疫球蛋白的浆细胞，导致血中免疫球蛋白的增高。

3.免疫功能紊乱 白细胞介素(IL)对SLE的发病亦起了不容忽视的作用，已发现国内SLE病人外周单核细胞分泌的IL-3，IL-6水平显著高于正常人，而IL-2水平则低于正常人，且血清中IL-8的升高与SLE病情活动有关，在妊娠期病情的缓解或恶化则受到来自胎盘的激素分泌及胎儿抑制性T-细胞(Ts)活性因子移入的影响。

4.物理因素 日光中的紫外线辐射是一诱因，它能诱发病损或使原有病损加剧，因而有人提出，紫外线作用于表皮细胞，使细胞核中的DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，后者有较强抗原性，刺激机体产生DNA抗体而发病。

5.感染 有人认为SLE的发病与某些病毒或细菌感染有关，近年发现SLE病人的B细胞异常活跃，推测系受EB病毒感染所致。

总之，随着分子免疫学，分子生物学研究的深入，阐明SLE的多因素性发病机制的日子终将会到来。

(二)发病机制

1.SLE是一较典型的免疫复合物病，于患者血清中发现有多种自身抗体，与相应抗原结合，形成免疫复合物，这种免疫复合物沉积于器官及血管，造成多器官的损害，各类狼疮病的临床表现虽有不同，其中急性坏死性小动脉炎，细动脉炎是本病的主要病变，几乎所有的患者，受累的全身各器官的血管壁中，均有DNA及抗DNA等免疫复合物沉积形成的变态反应，活动期病变以纤维素样坏死为主，慢性期血管壁纤维化更为明显，血管管腔狭窄，器官供血不足，血管周围有淋巴细胞浸润，水肿和基质增加，SLE患者体内有多种自身抗体，主要是抗核抗体，它能攻击变性或受损伤之细胞核，使细胞核染色质丧失，呈均匀肿胀，挤出细胞体，形成狼疮小体，当补体存在时，促进中性白细胞，巨噬细胞吞噬狼疮小体，形成狼疮细胞，狼疮细胞是SLE特征性病变，SLE患者除了有抗核抗体外，还可以有抗核苷酸抗体，抗核糖蛋白抗体，抗红细胞抗体，抗白细胞抗体，抗血小板抗体等，SLE的组织损害主要是DNA和抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变，其次为特异性红细胞，白细胞，血小板的损害，引起狼疮肾炎，溶血性贫血，白细胞减少，血小板减少性紫癜，狼疮肾炎是免疫复合物沉积于肾脏，活动性狼疮肾炎患者，由于补体C3，C4，C50分解代谢高，合成代谢减低，补体在血管外分布增加，血清中C3，C4，C50水平降低，肾小球及肾小管病变，导致蛋白尿，肾脏功能下降，严重者肾功能衰竭。

神经性狼疮可能的病理因素有：

(1)脑血管炎性病变。

(2)抗脑细胞抗体的免疫病理作用。

(3)血脑屏障功能障碍。

脑部的主要改变是细小血管炎，纤维样变性，血管壁坏死和增殖性肥厚，脑实质形成局限性微小栓塞，相应脑组织亦有细小软化，因此脑型SLE患者有神经，精神症状，抗磷脂抗体与血管内皮细胞膜磷脂作用，抑制花生四烯酸释放，前列腺素生成减少，血管收缩，增加血小板聚集，临床上可出现血压高或血栓形成的临床表现，抗磷脂抗体可以直接作用在损伤的血管内皮细胞，抑制纤溶酶原激活物的释放，促进血栓形成，造成脑局部栓塞，临床上脑型SLE患者亦可以有癫痫发作或偏瘫表现，亦可以有精神症状。

末梢血管栓塞，造成肢端坏死或有雷诺现象表现，髂内动脉，子宫动脉及螺旋动脉受损，造成胎盘，绒毛缺血，血流在绒毛间隙灌注不良，导致胎儿的氧气和营养供应障碍，因此SLE孕妇容易发生反复流产，胎儿生长受限，胎死宫内，围生期缺氧。

2.妊娠对系统性红斑狼疮的影响 SLE的病情严重程度不同，产生的影响不同，孕前肾脏损害轻微，肾功能仍正常，持续进行着免疫抑制治疗者病情不致恶化，大多数病人肾功能仍保持良好，但可有10%肾功能受损，产后恢复，另10%肾功能受损，产后不能完全恢复(Fine1981)，Mor-Josef(1984)提出：近80%病人妊娠期间临床情况无大改变，但其余病人则有不同程度的病情加剧;这种情况多见于尚未完全控制的活动期病人或病情虽已控制，但在妊娠后自动减量或停服皮质激素的病人，除加重肾脏负担及使肾损害加重外，还可激发红斑，发热，关节痛及发生其他对母体致命的损害，有报道部分病人产后病情恶化，发生肺栓塞，肺出血，肺高压，心脏血管栓塞等，此外由于长期使用皮质激素，免疫功能受到一定影响，产后极易引起感染。

但凡病情处于静止期内怀孕者，即使有肾病变，妊娠仍可顺利发展，妊娠结局良好，60%可达到足月，获得健康新生儿，Burkett(1985)根据156例病人，242次妊娠的进展情况及结局提出：如病情缓解6个月以上，肾功能良好(血清肌酐浓度≤133μmol/L，肌酐廓清率≥60ml/min，或尿蛋白量3g/24h)则妊娠进展及结局均良好。

据我国调查分析：根据病情不同，妊娠与产后可加重SLE病情，恶化率达17%～55%，在疾病的缓解期或控制期怀孕者44例，孕期恶化者16例(32.6%)，其中早，中期5例，孕28周后11例，因此，SLE缓解达半年以上或在控制期(症状控制或仅服用泼尼松5～10mg/d维持)才允许怀孕;活动期和有明显心肾功能损害者(包括心内膜炎，心肌炎，心衰，肾病综合征，进展的肾小球肾炎等)应终止妊娠，孕期中须对母婴严密监护，及时处理合并症，有计划地进行干预性早产，可安全度过妊娠。

3.系统性红斑狼疮对妊娠的影响 SLE孕产妇患病率高，妊高征发病率可达18%～25%，尤其肾型SLE者更高，有时难与严重先兆子痫鉴别，据报道，它的发病与SLE的病情密切相关，活动型21例并发妊高征高达52.4%，而稳定型33例中无一例发生，如SLE累及中枢神经系统，严重时可发生抽搐，则与子痫抽搐类似;发生血小板减少并存(或无)溶血，更易混淆。

SLE有全身各系统脏器的损害，同样可直接损害胎盘，导致胎盘功能不全者可达30%(SLE活动型和稳定型胎盘功能不全分别为47.6%，18%)，肾型SLE伴高血压孕妇因子宫胎盘血管痉挛致胎盘功能不全的发生率更明显增高，已证实SLE抗体能损伤胎盘，使胎盘发育不良，这种免疫损伤引起小血管壁缺血，缺氧及纤维素样坏死和急性动脉粥样硬化，造成胎盘发育不良，绒毛面积减少，物质交换功能受影响，胎儿获得营养减少，是导致SLE孕妇流产，胎死宫内，胎儿生长迟缓(IUGR)发生的重要原因，在妊娠晚期胎儿极易发生宫内窘迫。

SLE的自身抗体还可透过胎盘直接危害胎儿，据张建平(1995)报道，自然流产率为20.6%(与抗体直接侵害胚胎有关)，早产20.8%，胎儿生长受限(FGR)25%，胎死宫内5.5%，新生儿死亡6.9%。

SLE孕妇血中的抗舍格伦综合征A，B抗原的抗体，可能还有其他抗体，属IgG，可穿越胎盘侵入胎体，引起新生儿SLE，由于弥漫性心肌炎所致的纤维变性，如发生于房室结和His束之间，则可发生先天性房室传导阻滞(heartblock)，而引起Adam-Stokes发作(心传导阻滞突发，意识丧失或伴有抽搐)或心力衰竭，因而需要安装起搏器，心传导阻滞也可发生于胎儿，孕妇检查仍正常，但日后肯定会出现SLE症状或其他结缔组织疾病，MeCune(1987)曾报道24例先天性红斑狼疮儿童，其中有12例有心传导阻滞，10例有皮损，2例两种全具备;3例在新生儿期死亡，11例存活中有5例需带起搏器，子代发病与孕妇妊娠期的病情轻重似无明显关系。

SLE患者多为缓慢起病，随着所累及的器官系统不同，主诉及症状亦有不同，根据Hahn(1998)的资料，临床症状及发生率如下：95%的患者有全身症状包括发热，疲倦，乏力，体重减轻和周身不适，SLE患者约95%出现骨骼肌肉症状，包括严重关节疼痛，表现为对称性关节炎，半数有关节晨僵，肌肉疼痛，乏力，严重者肌肉萎缩，85%SLE患者有血液系统改变，包括贫血，溶血，白细胞减少，血小板减少，血清中有狼疮抗凝物，大约有80%的SLE患者出现皮肤损害，突出的特点是面部蝶形红斑，分布于鼻及双颊部，少数红斑也见于其他部位，红斑稍微水肿，日晒后加重，肢端可有小结节及雷诺现象，皮肤弹力差，可以有脱发，口腔溃疡，60%的SLE患者有精神，神经症状，约50%患者有肾炎和精神，神经症状，表现极不一致，轻者仅有心理障碍，如与家人或同事难于相处，意识障碍;严重者发生癫痫，偏瘫或蛛网膜下腔出血等表现，60%患者有心，肺改变，出现心肌炎时，临床表现有胸闷，心悸，气短，不能平卧，心脏扩大，甚至于发生心力衰竭，SLE病变累及浆膜时，临床表现心包炎，胸膜炎，出现胸腔积液，呼吸困难，胸痛，发生肺纤维化，又称狼疮肺，胸部X线片可见斑片状浸润阴影，60%患者有肾炎表现，蛋白尿，管型尿，晚期进展为肾病综合征及至肾功能衰竭，临床表现为血压升高，水肿，化验检查发现蛋白尿，尿中有细胞及管型，血浆蛋白减低，A/G倒置，胆固醇升高，45%患者有胃肠表现，如食欲减退，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，15%患者出现血管栓塞：静脉栓塞10%，动脉栓塞5%，临床症状是肢体疼痛，发生血管栓塞时，可以出现足背动脉消失。

妊娠合并系统性红斑狼疮西医治疗方法

1.一般治疗 避免过度劳累，卧床休息，尤其需要避免日晒，防止受凉感冒及其他感染，注意营养及维生素的补充，以增强机体抵抗力。

2.生育指导 SLE对母婴双方均有极大危害，因此SLE病人须注意避孕，须应用工具避孕，因药物避孕可激发血管病变，因而禁忌。在病情缓解半年以上或在控制期才允许怀孕;活动期和有明显心肾功能损害者应作疗病流产，及时终止妊娠。已生育者最好在缓解期做输卵管绝育术。

3.免疫抑制剂治疗

(1)皮质类固醇激素：妊娠期及产后常规应用皮质类固醇激素治疗。剂量：孕前已停药者，服泼尼松(强的松)5～l0mg/d。孕前如持续服用泼尼松 (强的松)5～15mg者，孕期加倍，并根据病情活动情况来调整剂量，但不超过60mg/d。如激素治疗不够满意时可加用雷公藤。严重恶化者，大剂量甲泼 尼龙60～100mg静滴，以快速控制病情。病情稳定1～2周后逐渐减量，每天减量为总剂量的1/10，减至口服泼尼松(强的松)10～15mg/d作为 维持量。为防止分娩期或产后恶化，在临产及产褥早期应适当增加剂量。

(2)硫唑嘌呤：近年已较多用于重症病人，且常与泼尼松(强的松)联用，可增加疗效。但已发现IUGR发生率高，新生儿有暂时性淋巴细胞减少，免疫球蛋白合成明显减低，胸片见胸腺缩小为保安全应慎用或不用。

4.抗凝治疗

(1)阿司匹林：口服阿司匹林50～75mg/d，能降低血小板聚集，预防绒毛微血管血栓形成。但大剂量可增加分娩期失血量，引起胎儿、新生儿凝血障碍及动脉导管早闭导致围生儿死亡率增高。

(2)肝素：有建议对有死胎史者可应用低分子缓释肝素钠注射液(商品名：法安明fragmin)，长期使用无须监测部分凝血活酶时间(FTT)等血 凝参数，也无须反复调整药物剂量。用法：200U/kg，1次/d，皮下注射;或100U/kg，2次/d。最大剂量≤1.8万U/d。具有溶栓、改善胎 盘循环作用，争取胎儿存活，改进围生儿预后。

5.产科处理

(1)孕期监护：按高危妊娠处理，校正孕周，常规胎儿监护，包括胎动、胎心监护。妊娠晚期则行胎儿生物物理学评分。

(2)分娩时处理：要行干预性早产时，须先行羊膜腔穿刺，抽羊水测L/S比值，同时将地塞米松10mg注入羊膜腔，促胎儿肺成熟。L/S≥2，可及时终止妊娠。单纯SLE并非剖宫产指征，宜按照病情个别考虑，应用低位产钳以缩短第二产程或做选择性剖宫产。

(3)免疫抑制剂应用：为了避免产时或产后SLE病情加重，临产开始泼尼松(强的松)剂量加倍(不超过60mg/d)，并加用氢化可的松100mg 静滴，持续至产后2～3天。产后2～4周起逐渐减少泼尼松用量。严重肾型SLE伴大量蛋白尿，产后加用环磷酰胺800～1000mg静滴，每4周1次或加 用硫唑嘌呤50mg/d口服。肝脾大，血小板进行性下降者，长春新碱2mg/周，静滴。

(4)母乳喂养问题：因泼尼松可通过乳汁排出，产后不宜哺乳。雌激素可诱发SLE活动，不能用以回乳。

中药治疗： 十全大补丸 (《太平惠民和剂局方》) [药物组成]当归、川芎、白芍、熟地、人参、白术、茯苓、甘草、黄芪、肉桂 [临床应用]本方具有调补五脏，益气养血的作用，可用于系统性红斑狼疮稳定期的巩固治疗。红斑狼疮是五脏亏虚，邪阻三焦的病变，在稳定期以脏虚为主，本方参、术、苓、草补气健脾肺，归、芍、地、芎补血养心肝，熟地补肾，黄芪、肉桂调补阴阳，故可调补五脏，预防狼疮复发。

2、 四君子汤 (《太平惠民和剂局方》) [药物组成]党参、白术、茯苓、灸甘草 [临床应用]本方可以健脾益气，用于红斑狼疮应用免疫抑制剂治疗之后，或疾病日久气虚而出现，乏力，食少，大便稀，舌苔薄白，舌质淡，脉细无力等症。

3、 补中益气汤 (《脾胃论》) [药物组成]黄芪、党参、白术、灸甘草、当归、陈皮、升麻、柴胡 [临床应用]本方能够益气，升阳和胃，方中的主要药物具有提高免疫的作用。用于红斑狼疮患者，体质虚弱，长期低热，伴有脾胃虚弱而出现食少，乏力，精神不振，畏寒，自汗，苔薄白，脉细无力等症。

4、 玉屏风散 (《世医得效方》) [药物组成]生黄芪、白术、防风 [临床应用]本方能够益气固表止汗，用于红斑狼疮患者病程日久或年龄较大，身体虚弱，反复感冒，证见汗出恶风，体倦无力，面色少华，苔薄白，脉细弱等。

5、 四物汤 (《太平惠民和剂局方》) [药物组成]熟地黄、全当归、芍药、川芎 [临床应用]本方能养血生血，用于红斑狼疮患者贫血而出现，头痛头晕，心慌乏力，面色少华或萎黄，月经量少或经闭，记忆力下降，舌质淡，脉细弱等。

6、 桃红四物汤 (《医垒元戎》) [药物组成]当归、地黄、白芍、川芎、桃仁、红花 [临床应用]本方能活血化瘀。用于红斑狼疮患者瘀血而出现手足暗红色或鲜红色斑点，斑块，肢体麻木，面色少华，头晕，乏力，舌暗，脉细涩等。

7、 当归补血汤 (〈内外伤辨惑论〉) [药物组成]黄芪、当归 [临床应用]本方能够补气生血。常与其它方剂合用，治疗红斑狼疮贫血及全血细胞减少而引起的面黄、乏力、低热、纳呆食少、苔薄白、脉细无力等症。

8、 三甲复脉汤 (《温病条辨》) [药物组成]灸甘草、生地黄、生白芍、麦门冬、阿胶、生牡蛎、生鳖甲、生龟板 [临床应用]本方能滋阴养心复脉。用于系统性红斑狼疮损伤心肌，而出现心律失常，各种早搏，心慌气短，胸闷心痛，舌红少苔，脉结代等。

9、 一贯煎 (《柳州医话》) [药物组成]沙参、麦冬、当归、生地、枸杞子、川楝子 [临床应用]本方能够滋养肝肾，疏理肝气。用红斑狼疮损伤肝脏，而出现肝功能异常，伴有口干口苦，胸胁胀满，肝区隐痛，嗳气吐酸，舌红少津，脉细弱或虚弱等。

10、泻白散 (《小儿药证直决》) [药物组成]桑白皮、地骨皮、甘草、粳未 [临床应用]本方能清肺平喘止咳，用于狼疮肺而见肺热咳嗽，甚则气喘，或见午后潮热，痰滞咽喉，不易咳出，或痰量少淡红，脉细滑等症。

11、六味地黄丸 (《小和药证直决》 [药物组成]熟地、山茱萸、山药、泽泻、丹皮、茯苓 [临床应用]本方能够滋阴补肾。用于红斑狼疮患者表现为肾阴不足，虚火上炎，而出现面部红斑，口腔溃疡，口眼干燥及狼疮肾而引起的蛋白尿，腰膝酸软，

早期诊断是早期治疗的前提。对仅有低热、乏力、胸膜炎、皮疹等轻症病人可口服狼疮康泰冲剂、青蒿琥酯片和非甾体抗炎药如消炎痛、芬必得等辅助治疗;重症病人除了应用狼疮康泰和青蒿琥酯外，还应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，中医辩证施治。

常期定期随访，每隔1-2个月进行全面检查，根据病情变化，调整用药剂量。病情缓解时，可以逐渐减少或停用激素。实践证明，中药在促进和维持病情缓解，减少激素的副作用，调节机体免疫功能，预防感染方面均有重要作用。

由于系统性红斑狼疮诱发因素多，致使该病经常处于不稳定状态，复发(活动)与缓解交替出现是其临床特点。因此医生在治疗实践中，应该把预防复发，指导病人配合治疗，作好自我保护作为重要目标。

诊断

1.按照1985年中华医学会第二次风湿病学学术会议上修改与制定的诊断标准

(1)颊部皮疹或盘状红斑。

(2)光过敏。

(3)口腔或鼻咽部无痛性溃疡，脱发。

(4)关节炎。

(5)浆膜炎，胸膜炎，心包炎。

(6)肾病变：蛋白尿，尿出现红细胞和(或)管型。

(7)神经系统异常：抽搐，精神异常。

(8)血液系统异常：溶血性贫血或白细胞减少或血小板减少。

(9)免疫学异常：狼疮细胞阳性或抗核抗体(ANA，对各种细胞核成分抗体的总称)阳性;ANA效价增高。

(10)抗Sm抗体阳性：Sm抗体是抗核抗体的一种，是SLE的一种标志抗体，是一种对SLE有特异性的抗核抗体。

以上有4项阳性(其中应具有1项免疫学指标)可诊断为SLE;不足4项，但仍疑为SLE者，宜进一步检查，如狼疮带试验阳性，和(或)肾活检示免疫复合物性肾改变，也可确诊。

2.妊娠期及产褥期须反复行血常规及肝肾功能检查 以判断病变活动情况。

(1)血沉试验为临床广泛应用，但是即使血沉加速，在妊娠期也无助于诊断。

(2)出现溶血时，则Coomb试验阳性，贫血，网织细胞增多及出现不结合高胆红素血症，并有血小板减少和白细胞减少。

(3)如血清转氨酶活性增高，提示肝脏累及，同时血清胆红素浓度增加，以结合胆红素为主，硫唑嘌呤治疗可减少肝功异常情况。

(4)持续蛋白尿并日益增高，还有其他肾病综合征表现或血清肌酐浓度异常时，提示病情加剧。

3.按SLE病情分期 从妊娠开始将病情活动情况分为四期：

(1)缓解期：指患者已经停服皮质激素1年以上，无SIE临床活动表现。

(2)控制期：指在应用少量激素情况下，无SLE的临床活动表现。

(3)活动期：指患者有发热，皮疹，口腔溃疡，关节炎或脏器损害等，其中几项SLE活动的临床表现。

(4)妊娠初次发病：指妊娠时出现SLE初次临床症状，体征者。

鉴别诊断

1.妊娠期高血压疾病

肾型SLE患者和妊娠期高血压疾病患者均可以出现水肿，高血压，蛋白尿，脑型SLE可以发生癫痫，与严重妊娠期高血压疾病的子痫抽搐发作的临床表现难以区分，由于两种疾患处理方法不同，进行鉴别尤为重要，通过化验检查可以区分：

(1)SLE患者免疫指标(如ANA等)阳性，妊娠期高血压疾病患者免疫指标阴性。

(2)血清补体如C3，C4，C50在妊娠期高血压疾病时是升高的，SLE活动时补体是降低的。

(3)妊娠终止，妊娠期高血压疾病立即缓解，SLE不能缓解。

鉴别妊娠期高血压疾病与SLE病情加重很有必要，因为妊娠期高血压疾病的根本措施是终止妊娠，如SLE病情加重，则治疗方法有所不同，需要增加泼尼松用量或用其他免疫抑制剂。

2.贫血

妊娠期最多见的是缺铁性贫血，营养性贫血，通过补充铁剂，叶酸，调整饮食，多数能纠正，SLE患者贫血可能是免疫引起的溶血性贫血，患者为正常色素，正常细胞贫血，并且常常伴有血小板减少，SLE免疫抗体指标阳性，抗人球蛋白试验呈阳性;营养性贫血免疫抗体指标阴性，抗人球蛋白试验呈阴性。

3.原发性血小板减少性紫癜

约有25%的SLE患者发病时有血小板减少，被误认为原发血小板减少性紫癜，通过骨髓穿刺进行区分，SLE患者巨核细胞不减少;原发血小板减少性紫癜巨核细胞减少，进行抗核抗体及其他免疫学检查，如免疫指标阳性支持SLE，如阴性可以排除SLE。

4.淋巴结肿大

有5%SLE患者以淋巴结肿大起病，淋巴结大小可达2～4cm直径，并且伴有低热，淋巴结活体病理检查，排除淋巴结结核及霍奇金病。

SLE患者有产科并发症占30%，包括反复流产，胚胎停育，胎儿生长受限，胎死宫内，死产早产，围生期缺氧，早期发生妊娠期高血压疾病。