皮肤卟啉病

皮肤卟啉病是血红素生物合成过程中因遗传缺陷或后天原因致其中间产物——卟啉和(或)卟啉前体的产生和排泄增多，并在体内积聚而产生的一组以光敏性皮肤损害表现为主的疾病，包括红细胞生成性原卟啉病(EPP)，迟发性皮肤卟啉病(PCT)、先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)、混合性卟啉病(VP)和遗传性粪卟啉病(HC)。

(一)发病原因

卟啉系血红素合成过程中的中间产物，血红素的合成起始于骨髓及肝细胞的线粒体，由线粒体中富含的甘氨酸和琥珀酸盐在δ-氨基酮戊酸(ALA)合成酶的催化下合成ALA，再由卟胆原(PBG)合成酶经脱水后生成PBG，即卟啉的单吡咯前体，PBG经脱氨基生成羟甲基胆核，其中小部分转变成尿卟啉原Ⅰ，而绝大部分则在尿卟啉原Ⅲ合成酶的作用下生成尿卟啉原Ⅲ，进一步脱羧生成粪卟啉原Ⅲ，再不断氧化成原卟啉原Ⅸ和原卟啉Ⅸ，然后在亚铁螯合酶作用下与铁络合生成血红素。

(二)发病机制

卟啉病的发病机制至今还不完全清楚，但在卟啉——血红素生物合成过程中某些酶的遗传缺陷常是各型皮肤卟啉病的主要原因，其中除PCT的发病为杂合型外，均为单基因病，EPP，HC，VP和小部分PCT均为常染色体显性遗传，但因临床外显率低，故病人常诉无家族史，CEF为常染色体隐性遗传。

如表1所示，由于特定酶的缺陷造成底物的积聚与卟啉病的临床特征有密切关系，一般来说，急性神经精神症群发作总是伴有卟啉前体(PBG或ALA)的形成增多，而皮损的发生则与各种卟啉的产生过多直接相关，如尿卟啉，粪卟啉和原卟啉在皮肤的过多沉积均产生显著的光感性，尤其是尿卟啉有较好的水溶性，光感性则更强，血液中的原卟啉对红细胞膜脂质有亲嗜性，易产生光溶血反应，实际上，卟啉本身并无致病性，它只是一种人体内源性光敏物，具有光动力作用，有吸收特定波长光谱的能力(峰值为405nm左右)，从而形成激发态的卟啉，或是丢失能量发出红色荧光，或是转移能量给其他分子，在氧的存在下，则发生光毒性反应形成单线态氧，过氧化物等自由基导致细胞溶酶体破坏，或是炎症介质如组胺和缓激肽等的释放产生的膜通透性增高，最终产生组织损伤;或是作用于红细胞膜，使脂质过氧化物形成增多致红细胞膜损伤而发生溶血，近来在实验动物模型中发现，若注入卟啉后，再照射405nm光线，补体即被消耗，提示补体激活在某些卟啉病的皮损产生中也可能起着作用，总之，卟啉病的产生必须具备两个条件：一是人体组织的器官中存在着过多的卟啉和(或)卟啉前体，二是在特定波长的光线照射下被激发，卟啉病的作用光谱为405nm。

皮肤卟啉病在我国报道较少，据我们统计自1953～1996年仅有145例，其中EPP占75.2%(109例)，PCT有28例，CEP有3例，PV有1例，未定型1例，无HC的报道。

1.红细胞生成性原卟啉病(EPP) 是最为多见的皮肤卟啉病，常有家族史，为常染色体显性遗传，发病多在童年，以4～10岁居多，成人发病者罕见，表现为急性光敏性反应，于日晒5～30min后，面部，手背等暴露部位有刺痒或灼痛感，继之出现片状肿胀，红斑，视日晒强度和时间的不同，重者于面颊颧部，手指背侧，甲周和指尖腹侧可有瘀斑甚或水疱及指甲剥离表现，发病后若即能避光，在2～5天内肿胀可消，皮肤脆性增加，经搔抓等刺激后呈现线条状表皮剥脱结痂以及针头至芝麻大的虫蚀状凹陷瘢痕，一般较浅表，经过多次，数年反复发作后，皮肤渐见增厚，面部似蜡样，呈橘皮样鼻，唇部苍白增厚，唇红黏膜纹理深粗，与口周皮纹相连成特征性的放射状裂纹和瘢痕，手背皮肤增厚常开始于掌指关节和近端指间关节处，呈指节垫样，继之，手背尤以桡侧虎口处更甚，逐渐苔藓样增厚，沟纹很明显，呈卵石铺路样外观，颈项部多呈菱形皮肤，偶见皮肤色素沉着及颞部毳毛增粗，整个面部呈饱经风霜的早老容貌。

患者的卟啉异常主要是血浆和红细胞中有过多的原卟啉，血中原卟啉的增多可导致在肝细胞和胆囊中的沉积和过多积聚，造成胆囊结石和不同程度的肝损害和硬化，我们曾见2例6岁孩童因本病反复发作3～4年致胆绞痛发作，B超示胆结石，1例经手术证实，部分患者有轻度贫血，为小细胞性低血红素性贫血，患者并不缺铁，而可能与体内亚铁螯合酶缺陷有关。

2.迟发性皮肤卟啉病(PCT) 本病分为两型，Ⅰ型为散发性(或称症状性，获得性)，Ⅱ型为家族性，前者较多见，患者无家族遗传背景，可发生于20岁以后的任何年龄;后者为常染色体显性遗传，发病者罕见，症状也轻微，多在20岁以内发病，已证实，在患者的肝脏，红细胞和其他组织中均有尿卟啉原脱羧酶的缺陷，在散发性者中此种缺陷只见于肝脏中，此酶的缺陷常与肝脏铁负荷超载所致的肝铁质沉积症有关，患者常有一些导致肝毒性因子的基础，如见于嗜酒者，长期服用雌激素类药物(治疗前列腺病变，口服避孕药等)，卤素烃类化学物质中毒(食用喷洒过此类农药的农作物后可呈流行性发病)以及肝病(各型病毒性肝炎，肝硬化和肝细胞癌等)，此外尚有伴发系统性红斑狼疮，非胰岛素依赖型糖尿病，慢性淋巴细胞性白血病及AIDS等的报道，在长期血液透析者中也可见本病的发生，这些情况均可能与卟啉代谢的受干扰有关。

本病起病缓慢隐匿，患者常无明确的日光过敏史，皮损主要分布于面和手部的光暴露区，最常表现为：皮肤脆性增加，表皮下水疱，多毛和色素沉着，表皮易擦破呈不规则形剥蚀面，水疱可小可大或为血疱，愈后留瘢痕和粟丘疹;多毛以两颞，眶周和前额尤甚，毳毛密集，粗长乌黑;色素沉着弥漫分布于暴露区，尤以眶周和颧部最明显，后两种损害在早期常被忽视而不易诊断，此外，尚有硬皮病损害，瘢痕性秃发和指甲损害，如甲周肿胀和瘀斑，指甲剥离，缺失和畸形。

患者的卟啉异常主要是尿中有过量的尿卟啉和粪卟啉，部分患者因有大量卟啉存在，可使尿色变深如红茶样，肝脏可有不同程度的损害和硬化而有相应的症状，患者的血清铁常增高，饱和铁则降低，一般均无明显的全身症状。

3.先天性红细胞生成性卟啉病(CEP) 又名Gunther病，本病罕见，为常染色体隐性遗传，发病多在婴儿期，常在出生后不久出现严重的光敏性损害：红斑，水肿，瘀斑，血疱和大疱，皮损愈后缓慢，常致溃疡，瘢痕，多次发作后可发生肢端挛缩，耳鼻手指残缺，脸颊瘢痕，眼睑外翻，眼球粘连，瘢痕性秃发等严重残毁，受累较轻处皮肤则表现为色素沉着，多毛和脆性增加，由于卟啉代谢先于乳牙萌出，患儿牙齿呈棕色，并显示亮红色荧光，这是本病的特征，小便暗红色，尿布红染常为首发症状，病程缓慢进展，常发生溶血性贫血和脾脏肿大，继发严重细菌性感染和重度贫血，出血等是死亡的主要原因，本病的晚发型可在青春期时发病，症状明显较轻，易误诊为PCT，患者卟啉异常，主要是在血浆，红细胞和尿液中均有过量的尿卟啉。

4.遗传性粪卟啉病(HC)和混合性卟啉病(VP) 此两种卟啉病与急性间歇性卟啉病(AIP)类似，均有卟啉病急性发作的症状，起病多于青春期后，主要表现为急腹痛及多种神经精神症状，属于急性肝型卟啉病的范围，AIP是较常见的一种，但无光敏性及皮肤损害，HC和VP均罕见，可有与PCT相似的皮肤表现，临床上常难以区分，惟HC的表现以AIP的急性卟啉发作症状为主，而VP则多有PCT的皮肤损害。

(一)治疗　　

1.红细胞生成性原卟啉病　　

(1)口服β-胡萝卜素：是控制本病惟一有显效的药物。按每天3mg/kg剂量分3次连续服用4～6周，待出现掌跖黄染后减量维持2～3个月，可使患者对日光的耐受时间明显延长，使能适应正常的生活和工作。其机制可能是通过在皮肤中形成的β-胡萝卜素保护层及对氧自由基的猝灭作用，而阻断了卟啉所致的光毒性损伤。由于对本病的卟啉代谢障碍并无影响，因而在每年发病季节及之前有规则地服用本药是必需的。除皮肤黄染外(在减量和停服后可自行消退)，一般无其他不良反应。　　

(2)维生素B6大剂量疗法：晨起一次口服100mg，以后每小时1次，连服1O次，可使症状改善。其机制可能与促进烟酸和烟酰胺的生成、减轻光过敏现象有关。　　

(3)口服烟酰胺和维生素E。　　

(4)考来烯胺(消胆胺)4g，每天3次，餐前服用。其在肠道与原卟啉结合，阻断原卟啉的肠肝循环，从而促进过多原卟啉的排除，对防止本病肝胆病变的进展有效。　　

2.迟发性皮肤卟啉病　　

(1)氯喹和羟氯喹：可增可增加肝脏的卟啉释出和排泄，从而改善症状。一般采用长期小剂量口服，氯喹用法是每次0.125g，每周2次，连服至少10个月。临床症状可望在4个月左右减轻，随后见尿中尿卟啉量的降低。近年多采用小剂量羟氯喹治疗，即羟氯喹口服0.1g，每天2次，连服2周后，减至每周仅服2天，连服4～8个月。可使本病得以控制。　　

(2)静脉放血：其机制一是耗竭血红素，使本病中过量产生的卟啉中间产物形成血红素，二是耗竭体内贮存的铁，改善肝脏的铁质沉着。一般每1～2周放血1次，每次400ml，连续8～12次，直至血红蛋白降到110～120g/L，可使本病获得较长时期缓解。除严重心肺疾病和贫血者均可应用，是一安全有效的疗法。　　

(3)其他：去铁胺，每天皮下缓慢注射1次，剂量1.5g，每周5次。或口服去铁胺每天30mg/kg，每3个月服1周，连续6～12个月，能改善肝铁沉着。有严重并发症，不适用上述两法的患者可使用重组红细胞生成素，对长期血液透析诱发的PCT患者有效，每次透析时静脉给予150U/kg;此外，同时口服碳酸氢钠可有利于卟啉随尿排出。其他如烟酰胺、维生素B6、维生素E等也可配合口服。　　

3.先天性红细胞生成性卟啉病 主要为对症处理。严重的长期的溶血是脾切除的明确指征。脾切除后可使溶血性贫血改善，抑制红细胞生成，减少卟啉的过多生成，降低皮肤的光敏感性，对本病能起较持久的缓解作用。　　

(二)预后　　

红细胞生成性原卟啉病(EPP)，血中原卟啉的增多可导致在肝细胞和胆囊中的沉积和过多积聚，造成胆囊结石和不同程度的肝损害和硬化。2例本病反复发作3～4年致胆绞痛发作。部分患者有轻度贫血。迟发性皮肤卟啉病(PCT)，有伴发系统性红斑狼疮、非胰岛素依赖型糖尿病、慢性淋巴细胞性白血病及AIDS等的报道。先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)，多次发作后可发生肢端挛缩、耳鼻手指残缺、脸颊瘢痕、眼睑外翻、眼球粘连、瘢痕性秃发等严重残毁。

尽可能避免日晒及光照，外用对可见光和长波紫外线有较好防护作用的防晒制剂。

诊断

皮肤卟啉病的临床表现变化多端，因此诊断主要依靠医生的警惕性及对本病临床症群及各型特征的认识，一般根据光敏感性皮肤损害的特征和分布，结合患者的发病年龄和家族遗传史可以作出初步诊断，如在婴儿期发病的严重光敏性损害应考虑CEP，童年发病的则多为EPP，成年后出现光敏性损害并同时有多毛，色素沉着者应考虑为PCT。

鉴别诊断

应与CEP鉴别的是营养不良性大疱性表皮松解症，后者损害也常致毁形，但其发生及皮损部位与外伤和碰撞有关而无光敏性，也无红齿和红尿，EPF必须与痘疮样水疱病鉴别，后者的发病年龄，光敏感史及家族遗传史均相仿，但皮损发作与表现同EPP的光毒性损害明显不同，主觉瘙痒而无灼痛，皮损以丘疹，水疱为主而无明显肿胀和瘀斑，形成的痘疮样瘢痕与EPP的表浅，凹陷不一，发病多在青春期后明显减轻而无EPP反复发作，越来越严重的特征性的皮肤增厚表现，PCT的早期诊断常较困难，因常无明确的日光过敏史，面部的表皮剥蚀需与人工皮炎相鉴别，水疱，血疱损害为主时需与烟酸缺乏病相鉴别，瘢痕和粟丘疹损害为主时需与获得性大疱性表皮松解症相鉴别，多毛或色素沉着损害为主时需与有关内分泌疾病相鉴别，诊断PCT的要点在于将上述这些表现不要孤立开来而应综合考虑。

对疑似皮肤卟啉病的患者必须进行尿液和红细胞中的卟啉检查，卟啉分析的阳性发现对本病的确诊与鉴别诊断具有决定意义。

红细胞生成性原卟啉病(EPP)，血中原卟啉的增多可导致在肝细胞和胆囊中的沉积和过多积聚，造成胆囊结石和不同程度的肝损害和硬化，2例本病反复发作3～4年致胆绞痛发作，部分患者有轻度贫血，迟发性皮肤卟啉病(PCT)，有伴发系统性红斑狼疮，非胰岛素依赖型糖尿病，慢性淋巴细胞性白血病及AIDS等的报道，先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)，多次发作后可发生肢端挛缩，耳鼻手指残缺，脸颊瘢痕，眼睑外翻，眼球粘连，瘢痕性秃发等严重残毁。