男性性早熟

性早熟指青春期发育过早出现鶒。一般定为**在9岁前、女孩8岁前出现青春期发育者性早熟可分为真性(又称为中枢性完全性)性早熟和假性(又称为周围性不完全性)性早熟两类。真性性早熟指下丘脑-垂体-性腺轴不适当地过早活跃，导致青春期发育提前出现，其表现与正常的发育期相同，第二性征与遗传性别一致，能产生精子或卵子，有生育能力。假性性早熟为由性腺中枢以外的因素而产生的性激素增多鶒，只有第二性征发育，但生殖细胞并无同步成熟、无生育能力。临床上真性性早熟比假性性早熟多见。

(一)发病原因

性早熟的病因很多，在临床上以女性GnRH依赖性性早熟较常见。

(二)发病机制

1.真性性早熟

(1)特发性性早熟：一般为散发性，散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1)，少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)，本症原因不明，可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去)，使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌，而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟，本病女性患者占多数，常在8岁前出现性发育(其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛)，阴唇发育有色素沉着，阴道分泌物增多，**表现为睾丸阴茎长大，阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深，阴茎勃起增加，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少，两性都表现身材骤长，骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使其到成年时其身材反而矮于正常人，病人性心理成熟也早，有些病人可有性交史甚至妊娠史。

患者血清LH，FSH水平增高，同时伴性激素水平增高，如连续多次采血，可发现LH呈脉冲式分泌，特发性同性性早熟是青春期过程的提前，人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限，女孩在8岁以前，**在9岁以前出现性成熟现象，可诊断为性早熟。

在特发性同性性早熟中，散发性病例以女性多见,女∶男约为4∶1，在女性患者中，特发性同性性早熟是肿瘤等器质性性早熟的8.5倍，相反，在男性患者中，器质性性早熟占全部性早熟的50%～60%，特发性性早熟的发病机制未明，推测可能是下丘脑活动提早所致。

家族性特发性性早熟主要累及男性成员，有一些家族数代均有发病，极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征，遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传，导致性成熟的原因是睾丸功能的激活，促性腺激素分泌没有出现青春期的变化，现已有家族性性早熟累及女性成员的病例报道，可能不同的家族具有不同的遗传方式。

特发性真性性早熟是**睾丸长大，阴囊皮肤皱褶增加，色素加深，阴茎和阴毛生长，阴茎勃起增多，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少，女孩乳腺发育，乳晕和乳头长大，阴唇发育，色素沉着，阴道分泌物增多，阴毛生长，月经来潮，超声波检查可发现卵巢增大，此外，身体直线生长加速，骨龄提前，最终骨骺提前愈合，导致身材矮小，患者的心理，智力和实际年龄相符。

LH和FSH水平增高，如作频繁采血，可发现LH呈脉冲式分泌，性激素水平也相应增高。

当患儿出现性早熟的临床表现时，外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高，测定E2在女性患儿约有50%增高，单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性，证明性早熟的中枢性包括两点：

①促性腺激素水平增高，单次测定外周血，FSH增高的几率为80%～100%，LH为20%～70%，这可能与LH分泌呈脉冲方式有关，因此应该多次测定才能作出正确判断，如进行GnRH兴奋试验，性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高，

②性腺长大，睾丸的大小通过触诊即可作出判断，而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的，其次是排除中枢神经系统器质性疾病，脑脊液检查，颅脑CT扫描或磁共振成像(MRI)有助于排除颅脑内疾病，如果证明性早熟的中枢性，又排除颅内病变和其他病因，即可诊断为特发性同性性早熟。

家族性男性性早熟患者有阳性家族史，患者均为男性，男性的LH受体基因的活化型突变导致性早熟，而FSH受体的活化型突变引起卵巢肿瘤而导致雌激素过度分泌，出现女性假性性早熟。

(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症：多由器质性脑病变所致，包括肿瘤(如下丘脑星形细胞瘤，神经胶质瘤，神经管母细胞瘤，错构瘤，松果体瘤，畸胎瘤等)，感染(如结核性肉芽肿，脑炎，脑脓肿等)，以及囊肿，脑积水，脑外伤等，这些因素可因浸润，瘢痕，肿瘤压迫等原因影响下丘脑功能，引起性腺轴系功能提前启动，其确切机制仍不清楚，但已发现错构瘤本身可分泌GnRH，松果体瘤，畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质，松果体瘤还可因褪黑素(melatonin)减少而致性早熟。

本型性早熟的发育经过与特发性相似，两型区别在于特发性者不能查出相应病因，而本型能找出器质性颅内病变，可通过颅X线，CT，MRI等检查予以鉴别。

(3)原发性甲状腺功能低下伴性早熟：幼儿由于甲减，骨龄明显落后，严重的伴有生长和智力障碍，但有些患者却可出现性早熟，外生殖器提前发育，皮肤色素沉着，女孩可出现月经初潮和溢乳，其机制可能为甲状腺激素降低，对下丘脑的负反馈作用减弱，使下丘脑TRH分泌增多，而TRH不仅刺激垂体分泌TSH，还可刺激垂体的PRL，LH和FSH分泌增多，这些激素作用于性腺，乳腺导致性早熟现象，本症在用甲状腺激素治疗后可好转。

(4)多发性骨纤维异样增殖症伴性早熟(Albright syndrome)：患者有骨骼发育不良，躯干皮肤有棕色色素斑，常伴有性早熟，病因不明，有认为与颅骨肥厚压迫到颅底致下丘脑功能紊乱有关，有些病例可有促性腺激素分泌增加，而另一些为促性腺激素伴有功能性卵巢囊肿，血中雌激素增加，因而现有人认为它是一种促性腺激素非依赖性性早熟，本病好发女孩，**极少，女孩表现为月经来潮，生殖器官发育成熟，乳腺发育，其性发育不按正常次序(正常为先乳房发育-阴毛生长-月经来潮)，因而认为它与真性性早熟有区别。

(5)Silver综合征：本病有伴矮小症，先天性半身肥大，性早熟，是Silver于1953年首先报道，本症有性早熟，患者尿中促性腺激素增高，性发育早，而骨龄与性发育相比则明显延迟，其机制未明，出生后生长激素在正常范围，但如给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与机体细胞对生长激素敏感性低有关。

(6)Williams综合征：Williams综合征为一种遗传性疾病，伴有许多器官的发育畸形，尤其是动脉狭窄，主要由于弹性蛋白(elastin)异常所致，其遗传缺陷为7号染色体的7q11.23微缺失，由于此区的LIMKl，WBSCR1，WBSCR5，RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺乏所致，病人有精神迟钝和学习障碍，认识和个性特殊，常有性早熟，12岁前阴毛发育已达到TannerⅢ期，骨龄正常或提前，其青春期发育提前的原因可能在下丘脑或垂体。

(7)睾酮中毒症(testotoxicosis)：又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation)，本综合征于1981年首先报道，患儿的阴茎增大，有时出生后即有肥大的阴茎，睾丸内的Leydig细胞，Seroti细胞成熟提前并有精子生成，有时伴有Leydig细胞增生，患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，血基础状态的LH和FSH和经GnRH兴奋后的水平如同青春期发育前，一般无LH的脉冲分泌特点，血睾酮升高达到成人水平，血DHEAS的水平与骨龄相当，但高于同龄正常人水平，本征的特点是用GnRH激动剂不能抑制Leydig细胞和生殖细胞的成熟与增生，睾酮的分泌亦不受抑制，有阴茎勃起和排精者可有生育能力，此时的LH分泌和对GnRH的反应与正常成人相同，说明还存在继发性GnRH依赖性青春期发育提前的因素，一些成人患者的精子生成有障碍，血FSH升高，偶尔本征为散发性，但绝大多数为家族性发病，曾有报道一家族中连续九代人发病，女性携带活化型突变的LH受体基因，而男性发病。

本征的病因已基本查明，LH/HOG受体分子量为8万～9万大小的糖蛋白，受体基因位于2p21，LH/HOG受体为G蛋白耦联受体家族中的成员，目前已有至少10多种错义的活化性突变类型，主要发生于542至581区段，由于活化性突变而使Leydig细胞和生殖细胞受到过分而长期的刺激，因而发生性早熟。

2.男性假性性早熟

本组病例的性早熟与下丘脑-垂体的性腺中枢无关，不是中枢神经系统GnRH脉冲发生器激活的结果，这类性早熟属于不完全性。

(1)产生促性腺激素的肿瘤：可见于绒毛膜上皮癌或畸胎瘤产生HCG，肝脏肿瘤产生LH样物质，促使性激素分泌增多，由于只产生一种促性腺激素，不能造成真性性早熟，这类患者几乎都是男性，外生殖器发育增大，但无生育力。

(2)雄激素产生过早过多：可由于睾丸Leydig细胞瘤(致睾丸单侧增大，血浆睾酮明显升高)或肾上腺病变(如21羟化酶缺乏或11羟化酶缺乏引起先天性肾上腺皮质增生，皮质醇合成受阻，ACTH分泌增加，刺激肾上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加，也有少数为医源性或误用过多雄激素而引起。

(3)雌激素产生过多：如卵巢颗粒细胞瘤，卵巢囊肿或分泌雌激素的肿瘤，使女性外生殖器及第二性征过早发育，但无生殖细胞成熟。

以上使性激素产生过多的肾上腺或性腺疾病，都表现有尿17-KS升高，地塞米松抑制试验可抑制者常提示为肾上腺增生，而不抑制者提示为肾上腺肿瘤或性腺肿瘤。

(4)使用过多外源性雄激素或雌激素：Tiwary等报道，含外源性雌激素食物可导致女性假性性早熟，停服后自行恢复正常。

1.真性性早熟

(1)特发性性早熟：一般为散发性，以女性多见(女∶男约为4∶1)，少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)，病因不明，女性常在8岁前出现发育，其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛，阴唇发育(有色素沉着)，阴道分泌物增多。

男性在9岁前出现性发育，睾丸，阴茎长大，阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深，阴茎勃起增加，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。

两性都表现为身材骤长，骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使成年身高变矮，性心理成熟也提前，少数可有性交史或妊娠史。

(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症：其临床表现与特发性者相似，仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现，鉴别主要靠颅X线，CT，MRI等检查。

(3)原发性甲状腺功能减退症(甲减)伴性早熟症：少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟，可能由于甲状腺激素水平降低，负反馈减弱，使下丘脑TRH分泌增多，而TRH不仅刺激垂体分泌TSH增多，也刺激PRL，LH和FSH分泌增多，导致性早熟。

(4)多发性骨纤维异样增殖症(Albright syndrome)伴性早熟：患者有骨骼发育不良，躯干皮肤有棕色色素斑，常伴性早熟，病因不明，好发于女孩，**极少，其性发育顺序与正常不同：正常发育常为先乳房发育→阴毛生长→月经来潮，而本病是先有月经来潮(生殖器官发育已成熟)，再有乳腺发育。

(5)Silver综合征伴性早熟：本征为矮小症，先天性半身肥大伴性早熟，出生时生长激素水平正常，但以后若给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关，本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟。

(6)Williams综合征伴性早熟：本征伴有许多器官发育畸形，尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病，其遗传缺陷为7q11.23位点中有LIMK1.WBSCR1.WBSCR5.RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺失，临床表现为智力迟钝，学习障碍，认知和个性特殊，常伴性早熟，鉴别诊断依据基因缺失的检测。

(7)睾丸中毒症伴男性性早熟：本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症，患者表现为阴茎增大，有的出生时即有肥大的阴茎，睾丸的Leydig，Sertoli细胞提前成熟并有精子生成，有时伴Leydig细胞增生，患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，有阴茎勃起和排精者可有生育能力，少数成人患者精子生成障碍，绝大多数为家族性发病，少数为散发性，其病因为LH/HCG受体基因(2p21)发生错义突变。

(8)先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟：先天性肾上腺皮质增生症如11-β羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者，经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后，血浆ACTH水平受抑制，肾上腺产生的性腺类固醇减少，但由于此期延误诊断和治疗，患者骨龄提前，如已达到青春期启动的界限值，患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活，引起性早熟，同样，以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此。

2.假性性早熟

假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育，成熟属于不完全性，即仅表现为某些副性征的发育表现，但无生殖细胞(精子和卵泡)成熟，无生育能力。

(一)治疗

1.真性性早熟的治疗

(1)甲羟孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮：可直接抑制下丘脑GnRH脉冲发生器和垂体促性腺激素的释放。此外，可能对靶组织的性腺类固醇受体也有抑制作用。剂量为4～8mg/d，对性器官发育有抑制作用。其缺点为对骨龄发育加速无影响，长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩，停药后月经恢复慢。由于此药有类皮质激素作用，可引起体重增加、高血压和类Cushing综合征。动物实验发现可诱发乳腺癌。Ishii等报道，用醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)每天110～170mg/m2长期口服，同时加用或单用醋酸布舍瑞林(Buserelin acetate)700～900µg/m2，鼻内喷雾，使GnRH依赖性性早熟**在15.3岁时达到170cm身高，这说明用GnRH类似物亦可治疗GnRH依赖性性早熟。

(2)环丙孕酮(赛普龙，Cyproterone acetate)：这是孕激素的衍生物，既能与雄激素受体结合，在受体水平阻断睾酮和DHT的作用，又能竞争性地阻断垂体的GnRH受体，抑制促性腺激素的合成与释放。本药最早用于治疗前列腺癌，1962年用于治疗性早熟。口服每天剂量70～100mg/m2，或用肌注100～200mg/m2，每2～4周1次。对性器官成熟有明显抑制作用，对骨龄加速的抑制作用不肯定。副作用除可有头痛、疲乏、失眠、恶心外，对ACTH分泌也有抑制作用，因而长期用药要观察肾上腺皮质功能的变化。

(3)GnRH激动剂(GnRH-A)：GnRH是一单链10肽结构，通过改变部分氨基酸结构产生的类似物，其生物效能比原型分子强几倍至数10倍。GnRH的生理作用有剂量的双重性，小剂量脉冲式注射时对垂体促性腺激素起兴奋作用，连续大剂量注射起抑制作用。利用此原理临床上用GnRH激动剂治疗性早熟。目前临床应用较多的有布舍瑞林，每天10～20µg/kg，皮下注射或600µg鼻吸，每6小时1次。戈那瑞林(促黄体激素释放因子Deslorelin)，每天4～10µg/kg，皮下注射。或每天LRFA 4µg/kg鼻吸入。一般GnRH激动剂注射后在数天内可使GnRH、睾酮、E2水平出现暂时性升高。1周后逐步下降到青春期前水平，渐至睾酮、雌激素完全被抑制。治疗6个月后生长速度可下降至5～6cm/年。第二性征发生改变，女孩乳腺缩小、阴毛减少、月经减少，**睾丸缩小、阴毛变稀少、阴茎勃起减少。长期应用未发现明显副作用，但到青春期年龄就应停止使用。

现又有应用GnRH拮抗剂类似物治疗者，可使性激素水平迅速下降(避免了GnRH-A用药后的刺激相)，疗效更好。

对于Albright，综合征患者，目前认为并非是由于性腺中枢提早启动的真性性早熟，用此类药无效。此外，家族性男性性早熟用GIRH-A无效，可用螺内酯(安体舒通)和睾丸酮内酯(一种芳香化酶抑制剂)联合治疗。

(4)酮康唑(Ketoconazole)：可用于男性特发性性早熟用GnRH-A治疗无效者。该药主要影响类固醇17～20裂解酶，从而干扰睾酮生成。每天200～600mg，分2～3次口服。

(5)达那唑(Danazol)：是人工合成的一种甾体杂环化合物，系17α-乙炔睾酮衍生物，有抑制卵巢雌激素合成和卵巢滤泡发育作用，还有抗促性腺激素作用及轻度雄激素作用。也可用于性早熟治疗。

2.假性性早熟治疗

由于是非依赖GnRH的性早熟，故用GnRH激动剂(GnRH-A)治疗无效，可依据病情选用甲羟孕酮、睾酮内酯、螺内酯(安体舒通)、酮康唑等。在正常的青春期发育中，男性的身材发育和骨成熟依赖于雌激素的作用。Feuillan等主张用睾内酯(Testolactone)结合抗雄激素药物螺内酯治疗。如为GnRH依赖性性早熟则用GnRH类似物治疗。螺内酯、睾酮和Deskorelin可用于治疗家族性男性青春期发育提前患者，可使生长过度和骨龄控制在正常范围内。

在原发病的治疗方面，先天性肾上腺皮质增生者可用糖皮质激素辅以必要的矫形治疗(如切除肥大的阴蒂等)。对颅内、睾丸、卵巢、肾上腺及其他部位肿瘤应行手术或放射治疗。

(二)预后

假性性早熟只有第二性征发育，无生育能力。

特发性性早熟一般为散发性，少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)，可做遗传基因方面检查，及时发现，

诊断

必须根据详细的临床资料和必要的实验室检查排除下丘脑，垂体，性腺和肾上腺器质性病变，实验室检查应首先确定性早熟是否为促性腺激素依赖性，LH/FSH脉冲性分泌有助于两者的鉴别。

影像学检查主要用于寻找垂体和性腺的肿瘤，如无器质性病变可查，可继续追踪观察，但应排除LH受体基因突变可能。

非促性腺激素依赖性性早熟(gonadotropin independent precocious puberty)的病因主要在性腺和肾上腺，因分泌过量性腺激素所致，但必须注意，有些性腺肿瘤也和下丘脑错构瘤一样，可自主合成和分泌促性腺激素。

鉴别诊断

根据病因和实验室检查，鉴别性早熟是否为促性腺激素依赖性，下丘脑，垂体，性腺和肾上腺器质性病变，9岁以前**发生性早熟常提示为器质性病变所致，其鉴别方法和诊断程序见图1和表3。