卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)为体外受孕辅助生育的主要并发症之一。

(一)发病原因

在卵泡受到各种刺激后均可发生OHSS，与OHSS有关的高危因素主要有：

①卵巢对促排卵药物高度敏感(高敏卵巢)者，常见于多囊卵巢患者及年轻(年龄<35岁)瘦小者;

②使用HCG促排卵或维持妊娠黄体;

③早孕期的内源性HCG分泌;

④既往有OHSS病史者。

卵巢的高敏反应特征是血清雌激素浓度明显增高(>10000pmol/L)和出现大量卵泡(>20个)，常为中等大小的卵泡(直径<14mm)，一般认为，出现过多卵泡是OHSS的重要标志，许多资料表明，PCOS是OHSS的最重要高危因素，最近发现，高胰岛素血症PCOS者，OHSS的危险性极大，有人比较了用促卵泡生成素(FSH)治疗的PCOS病例，发现高胰岛素血症的OHSS发病率明显高于对照组;高胰岛素血症组卵巢增长速度及未成熟卵泡数量亦高于对照组，排卵期血浆E2水平也以高胰岛素组为高，故认为，胰岛素与FSH可能具有协同作用，使卵巢对FSH的敏感性明显提高。

在体外受孕(IVF)过程中，HCG常用作促卵泡成熟和促排卵剂，与内源性黄体生成素(LH)比较，HCG更易导致OHSS，其原因是：

①HCG制剂半衰期较长，排卵后的后续作用较明显;

②HCG制剂对LH受体的亲和力较内源性LH强且作用时间长，资料表明，HCG与其受体结合的亲和力较LH强2～4倍，半衰期为24～36h(LH半衰期为60min)，药代动力学研究显示，肌注HCG 5000U或10000U后，HCG水平的增高可持续6～10天，因此，在HMG/FSH超促排卵时，HCG注射可引起卵巢进一步增大，形成多个黄体囊肿，超生理量的血F2和孕激素(P)水平在卵巢反应过度的患者中易引起多胎妊娠及OHSS;

③HCG制剂同时具有LH和FSH样作用，可持续刺激卵巢，促进粒层细胞黄素化，另外，注射HCG加上妊娠时内源性HCG加重OHSS，所以在IVF或促排卵治疗过程中，妊娠成功者发生重度OHSS的危险性更高。

(二)发病机制

卵巢过度刺激综合征(OHSS)为体外受孕辅助生育的主要并发症之一，辅助生育，体外受孕时，人为的过度刺激卵巢可出现3类常见并发症：

①OHSS及多囊卵巢综合征(PCOS)，其发生机制未明，可能主要与血管内皮生长因素(VEGF)的过度表达，前列腺素合成过多，炎性因子及血管紧张素-2(AT-2)释放等因素有关，

②血栓栓塞性病变，尤其对已存在高凝状态者来说，辅助生育过度刺激卵巢后可发生严重的血栓栓塞性病变，

③多胎妊娠和异位妊娠，主要是多个卵子同时成熟，同时受孕所致，临床上使用排卵诱导剂，如人绒毛膜促性腺激素(HCG)，人绝经后促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)及氯米芬时，卵巢被过度刺激而引起的一系列临床表现，严重者可危及生命。

1.OHSS的临床分级 主要临床表现为卵巢囊性增大，毛细血管通透性增加，体液积聚于组织间隙，引起腹水，胸水，伴局部或全身水肿，一般可将OHSS分为轻，中，重3度。

(1)轻度OHSS：表现为体重增加，口渴，腹部不适，下腹稍肿胀，轻度恶心及呕吐等，体格检查无失水及腹部阳性体征，B超示卵巢增大(直径>5cm)，有多个黄体，可见腹腔少量积液。

(2)中度OHSS：恶心呕吐，腹胀加重，腹痛，呼吸急促，但无显著液体丢失及电解质平衡失调表现，体检可见腹部膨隆但无腹肌紧张，腹水征可能为阳性，可扪及肿大的卵巢，B超示卵巢囊性肿大(>7cm)和中等量腹腔积液。

(3)重度OHSS：中度OHSS的症状进一步加重，并有大量体液丢失的临床表现(如烦躁不安，脉搏快，血压低)，第三间隙液体积聚，出现腹腔积液甚至肠腔积液，低血容量休克，血液浓缩，尿少，水电解质平衡紊乱等，体检见腹部紧张，腹水征阳性，卵巢明显增大，B超检查示卵巢直径>10cm，极重症病例可因大量腹水，胸水，心包积液而发生急性呼吸窘迫综合征，也可并发肝，肾衰竭和血栓形成等并发症，如血细胞容积≥45%，白细胞≥15×109/L，大量腹水，少尿，轻度肝，肾功能障碍即可诊断为重度OHSS，如血细胞容积≥55%，白细胞≥25×109/L，大量腹水，肾衰，血栓栓塞现象，并发展为呼吸窘迫综合征提示病情极其严重。

某些病人因卵巢巨大，可出现卵巢扭转，黄素囊肿破裂出血等急腹症，最近，有人将轻，中，重度OHSS分为5个级别，轻度：Ⅰ级，腹胀明显;Ⅱ级，出现Ⅰ级症状并有恶心，呕吐和(或)腹泻，卵巢增大但直径<5cm，中度：Ⅲ级，症状同前，B超检查有腹水，重度：Ⅳ级，上述症状并呼吸困难，临床上可查出腹水和(或)胸水;V级，除有上述症状外，出现血容量改变，表现为血液浓缩，血黏稠度增加，凝血机制异常及肾血流量减少等。

2.实验室及超声检查 疑诊OHSS者应作全血细胞分析，肝肾功能检查，水电解质测定，盆腔超声检查，体重测量，E2水平测定等，监测观察卵巢对促性腺激素的反应是预防OHSS的重要措施，OHSS可表现为血细胞容积和白细胞升高，低钠，低蛋白血症，超声检查可见卵巢增大，卵泡黄素囊肿，轻度者卵巢增大至5～7cm，中度为7～10cm，重度为10cm以上，同时可见腹腔积液，胸腔积液或心包积液，重度OHSS可出现肝功能不全(表现为肝细胞损害)和胆汁淤积，碱性磷酸酶，谷丙转氨酶，谷草转氨酶，胆红素，肌酸激酶增高，通常于1个月内恢复正常，一些病人的肝活检可见肝脂肪变性，Kuffer细胞增生，腹水属渗出液，含较高浓度的蛋白质。

3.病情观察和预测

(1)卵巢过度刺激的预测：血清E2和卵巢形态学变化可反映卵巢的刺激程度，在刺激的7～8天开始，每天进行B超监测及E2测定，Brinsden等认为，在行IVF或配子输卵管内移植(gamete intra-fallopian transfer;GIFT)者，血清E2≥10000pmol/L(3000pg/ml)，卵巢直径≥12mm，卵泡数≥20是卵巢过度刺激的阈值指标，超过此阈值OHSS的危险性明显增加，故在**过程中应严密监测卵巢的反应，但E2水平应考虑所采用的实验方法不同而有差异，有人提出血雌激素升高的速度比其绝对水平更能反**巢对刺激的敏感性。

Ellenbogen提出用卵泡超声评分法预测OHSS，他们用阴道超声检测了34例PCOS患者的63个促排卵周期(HMG加HCG);评分方法为：卵泡平均直径5～8mm为1分，9～12mm为1.5分，13～16mm为2分，≥17mm为3分，并累计双侧卵巢卵泡总分，结果发现总分<25者不发生OHSS，总分>30分均发生OHSS，另外，总分还与血E2水平相平行。

(2)根据雌激素水平选择预防措施：Brinsden等认为，在**过程中，可根据雌激素水平采取适当的措施预防OHSS的发生，

①血清E2≤10000pmol/L(3000pg/ml)，无OHSS表现者可直接作胚胎移植，

②E2在5000～10000pmol/L(1500～3000pg/ml)移植胚泡后需作黄体支持时，宜选用黄体酮，

③血清E2≥17000pmol/L(5500pg/ml)，总卵泡数≥40者禁用HCG促排卵，此时可继续使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH agonist，GnRH-A)抑制卵巢过度刺激反应(机制见下述)，待恢复正常大小后再以小剂量促性腺激素刺激卵巢，

④血清E2在10000～17000pmol/L(3000～5500pg/ml)，卵泡数在20～40的病例，仍可用HCG，但宜采用胚泡冷冻，暂不作新鲜胚泡移植，这样可避免OHSS恶化，新近，Thinen等对23例OHSS高危病例作胚泡冷冻处理，结果仅2例发生OHSS，1例为轻度，另1例重度，冻融胚泡移植成功率较高(22.7%)，

⑤在促排卵过程中，血清E2>1000pg/ml，出现4个以上直径≥14mm的卵泡时，有多胎妊娠的危险，多胎妊娠易引起OHSS，应尽量避免用HCG促排卵。

(3)促排卵药物的选择：有关GnRH-A研究的资料表明，采用GnRH-A代替HCG可诱导卵泡成熟和排卵，并有效减少了OHSS的发生，与HCG相比，排卵率，妊娠率相似，多胎率减少，而对卵子数量和质量无影响，但黄体期血E2和孕酮水平较低，可能出现黄体功能不足，使流产率增加，应适当进行黄体支持治疗，其发生原因可能是：

①GnRH-A调节垂体促性腺激素分泌细胞自身受体，使LH分泌减少，

②GnRH-A诱导的LH/FSH峰降调节卵巢黄体的相应受体，使其反应性降低，

③GnRH-A直接溶解黄体的作用不能排除，因此，GnRH-A诱发排卵后必须经人工补充孕酮，有些学者主张同时补充，以支持黄体功能，用孕酮支持黄体功能较HCG明显减少OHSS的发生，但如E2不很高，也可补充HCG，GnRH-A诱发排卵有利于减少黄体期OHSS的发生，虽然仍可见多个增大的黄体化囊肿，但其功能较差，血E2，孕酮水平较低，因此临床症状较轻，Lewitt对HCG促排卵有重度OHSS史的患者，用GnRH-A取代HCG作促排卵治疗，结果使用GnRH-A后无一例发生重度OHSS，妊娠率与使用HCG促排卵相似，超促排卵治疗宜采用GnRH-A长程方案(即从治疗周期前1周期的黄体期使用到HCG注射日)，PCOS超排卵前宜用GnRH-A 1个周期，既可降低OHSS发生，又可治疗其雄激素过多，GnRH-A诱导排卵的适应证为：对HMG/FSH促排卵或**技术超排卵治疗高度敏感，有OHSS高危的患者。

Aboulghar等主张，以前使用FSH发生重度OHSS史的PCOS患者可以选用HMG或重组的人FSH(小剂量递增法)治疗，他们比较了HMC和重组的人FSH(剂量为75U/d，每周递增37.5U)，结果两组均无重度OHSS发生，妊娠率分别为20%和15.4%。

(一)治疗

轻度OHSS一般不需特殊处理，鼓励病人多进水，大多数病人可在1周内恢复，但应作门诊监护并作相应处理，症状加剧者，应继续观察4～6天。

中度OHSS治疗以卧床休息和补液为主，腹痛者可给少量镇痛剂，但应考虑到药物对胚胎的影响(如受孕成功的话)，多数病例在采卵或人工授精后1周内病情缓解。门诊监护时，如病情加重应住院治疗，如超过1周仍无缓解，表明可能是滋养细胞产生的HCG持续刺激黄体所致。

重度OHSS者应立即入院治疗，纠正低血容量和电解质、酸碱平衡紊乱是治疗OHSS的关键，晶体液不能维持体液平衡，应选用白蛋白(50%)、血浆或低分子右旋糖酐，每天记录液体进、出量及腹围和体重,也可用中心静脉压监测补液。

OHSS血栓形成并不多见，有异常表现时，应鼓励病人活动下肢，必要时使用肝素(5000U，2次/d)，避免使用利尿剂。大量腹腔或胸腔积液导致呼吸窘迫者，可在超声指导下做腹腔穿刺或胸腔穿刺放液(量宜小)。最近研究证实腹腔穿刺放液不仅可迅速缓解症状，而且可去除过度刺激卵巢向腹腔内释放大量AT-2。对严重少尿、无尿、高氮质血症、急性肾功能衰竭、严重胸水、腹水、电解质紊乱者可行血液透析，不主张穿刺放液。多数病例在黄体中期后，病情可减轻，完全缓解要到下次月经后。妊娠成功者可能病程较长，病情较严重。

Koike等报道，用持续性腹水自动输注系统(continuous autotransfusion system of ascites，CASA)治疗重症OHSS取得良好效果。采用CASA系统，每天给患者行腹水回输5h，回输速度100～200ml/h，可有效扩充血容量，避免应用白蛋白，缩短了住院日。

此外，在OHSS防治中，有人用组胺受体阻断剂氯苯那敏(扑尔敏)在兔OHSS模型中防治浆膜腔积液有效。也有人设法用糖皮质激素防止OHSS发展，然而随机对照试验并没有证明其在防治OHSS中有作用。

对巨大卵巢囊肿、扭转或破裂者，应急诊剖腹探查，合并多胎妊娠(>2胎)者，应中止妊娠。由于OHSS致死的病例很少，约占刺激周期数的1/1万以下，因此，相对来说诱导排卵仍是较安全的。

据报道血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对OHSS发展有抑制作用，Morris等观察到卡托普利(巯甲丙脯酸，Captopril)可减少促排卵者E2和孕酮的产生。在月经周期的卵泡期，卵泡液中的肾素活性明显增加，应用LH或HCG后，肾素升至峰值(排卵前期)，这提示卵泡组织中的肾素-血管紧张素系统处于促性腺激素的调控之下，发生OHSS前、后，病人的血浆血管紧张素转换酶活性亦明显升高。由于肾素-血管紧张素系统参与OHSS发生，且与继发性血流动力学、体液平衡紊乱有关，因此，在临床上可试用ACEI来防治OHSS。

白蛋白可结合和灭活尚未知晓的卵巢因子，且能提高血管内胶体渗透压。Lsik等给患者输注白蛋白10g，结果治疗组未见中重度OHSS，而对照组有5例发生OHSS。冻融胚泡移植可预防OHSS的发生，Shaker等则比较了冻融胚泡移植和白蛋白的预防效果，他们将26例高危OHSS病例分成两组，各13例，A组作冻融胚泡移植，B组在采卵时输注白蛋白40g，5天后重复1次，然后作新鲜胚泡移植。结果发现轻度OHSS为A组10例，B组9例，两组均无中、重度OHSS发生。上述资料表明，冻融胚泡移植和白蛋白输注均有预防OHSS的作用。

OHSS病人的血浆和腹水中的可溶性血管细胞黏附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1，SVCAM-1)和可溶性细胞间黏附分子-1(SICAM-1)明显升高，SVCAM-1和血浆E2呈正相关(HCG刺激期间)，SICAM-1和卵子获得数目之间亦呈正相关，提示这两种黏附分子的变化在OHSS的发病中起了重要作用，但发生机制有待进一步研究。严重OHSS病人血浆γ-球蛋白下降，腹水中的IgG和IgA浓度升高。OHSS病人血浆抗凝血酶Ⅲ活性下降，这可能是大量抗凝血酶Ⅲ渗入腹水所致。

总之，凡使用HCG、HMG、氯米芬等促排卵治疗时，均应想到本症发生的可能，应定期测定血E2及采用B超监护，凡可能发生OHSS的高危病人，应停止HCG注射或采用胚泡冷冻，避免用HCG支持黄体功能。

(二)预后

1.血清E2和卵巢形态学变化可反映卵巢的刺激程度。在刺激的7～8天开始，每天进行B超监测及E2测定。卵巢直径≥12mm，卵泡数≥20是卵巢过度刺激的阈值指标。超过此阈值OHSS的危险性明显增加。故在**过程中应严密监测卵巢的反应，但E2水平应考虑所采用的实验方法不同而有差异。有人提出血雌激素升高的速度比其绝对水平更能反**巢对刺激的敏感性。

2.患有系统性红斑狼疮或原发性抗磷脂综合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)者，由于本身的高凝状态，行体外**应用促性腺激素GnRH-A等制剂时，更易发生血栓栓塞性病变及其他并发症。给予肝素治疗后又易发生骨量减少，妊娠后易并发妊娠中毒症、多胎妊娠、糖尿病，产后易并发肾炎、肋软骨炎、精神抑郁，并可使自身免疫性疾病病情恶化。分娩的婴儿抗磷脂抗体阳性，可出现性早熟、新生儿狼疮、先天性畸形(如肺动脉狭窄)等。因此，患这些疾病的母亲和婴儿的并发症均明显高于一般的体外**者。

3.Gal等报道，在排卵诱导期用小剂量的酮康唑(Ketoconazole)可降低多囊卵巢病人的卵巢类固醇类激素生成量，可协助控制对卵巢的过度刺激。

1.防止OHSS发生的重要措施是选择合适的体外受孕对象，凡有严重自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)，肝功能障碍，严重肾脏病变，高凝状态及既往有血栓栓塞性疾病者不宜接受体外受孕。

2.亦有人主张用小剂量FSH刺激法诱导排卵，尤其是对多囊卵巢患者可明显降低OHSS及多胎妊娠的发生率，例如，以重组的人FSH(rhFSH)75U/d治疗，共用14天，必要时再稍增加剂量，用此法的排卵率与常规方法相当，OHSS伴有肝功能损害时，血清IL-6明显高于无肝功能损害者，而且体外受孕的成功率明显下降。

3.根据雌激素水平选择预防措施：Brinsden等认为，在**过程中，可根据雌激素水平采取适当的措施预防OHSS的发生，

①血清E2≤10000pmol/L(3000pg/ml)，无OHSS表现者可直接作胚胎移植，

②E2在5000～10000pmol/L(1500～3000pg/ml)移植胚泡后需作黄体支持时，宜选用黄体酮，

③血清E2≥17000pmol/L(5500pg/ml)，总卵泡数≥40者禁用HCG促排卵，此时可继续使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH agonist，GnRH-A)抑制卵巢过度刺激反应(机制见下述)，待恢复正常大小后再以小剂量促性腺激素刺激卵巢，

④血清E2在10000～17000pmol/L(3000～5500pg/ml)，卵泡数在20～40的病例，仍可用HCG，但宜采用胚泡冷冻，暂不作新鲜胚泡移植，这样可避免OHSS恶化，

⑤在促排卵过程中，血清E2>1000pg/ml，出现4个以上直径≥14mm的卵泡时，有多胎妊娠的危险，多胎妊娠易引起OHSS，应尽量避免用HCG促排卵。

1.根据病史和临床表现，体重增加，口渴，腹部不适，下腹稍肿胀，轻度恶心及呕吐等。

2.B超示卵巢增大(直径>5cm)，有多个黄体，可见腹腔少量积液。

3.血细胞容积和白细胞升高，低钠，低蛋白血症，重度OHSS可出现肝功能不全(表现为肝细胞损害)和胆汁淤积，碱性磷酸酶，谷丙转氨酶，谷草转氨酶，胆红素，肌酸激酶增高。

4.疑诊OHSS者应作全血细胞分析，肝肾功能检查，水电解质测定，盆腔超声检查，体重测量，E2水平测定等。

1.肺部并发症：其特点是非肺组织实质性，限制性肺功能障碍，这至少与腹水形成，腹内压升高，膈肌活动(下降)受限，胸廓扩张受限有关，由于以上原因，使肺扩张不全，肺通气下降，通气/血流比值失调，导致通气障碍性低氧血症，如伴有肺部感染，肺血管的血栓栓塞性病变可导致严重的成人呼吸窘迫症和肺功能衰竭，Howat等报道1例辅助体外受孕后患者发生重症ARDS和败血症，经长期治疗，并用氨甲蝶呤(MTX)预防以后可能发生的异位妊娠，获得成功。

2.胸腔积液，心包积液，胆汁淤积综合征，深部静脉血栓形成或动脉悬浮性血栓，良性颅内高压综合征，多发性脑梗死(由于高凝状态脑血管栓塞所致)，假性胆碱酯酶缺乏症。