卵巢恶性腹膜间皮瘤

卵巢恶性腹膜间皮瘤是一种比较罕见的肿瘤，虽然早在1870年已有间皮瘤的报道，但是被人们所认识则在20世纪60年代以后。它起源于间皮细胞或间皮下一种比较原始的先驱细胞，可以发生在任何被间皮覆盖的体腔上皮上，其中以胸膜间皮瘤最为常见，腹膜次之，而在心包膜及睾丸鞘膜则极少见。恶性腹膜间皮瘤是原发于腹膜的恶性肿瘤，过去曾被称为腹膜癌病(carcinomatosis)，由于其组织结构复杂多样，部分与转移性腺癌的形态学十分相似，诊断比较困难，在女性患者极易误诊为卵巢癌。随着流行病学、组织化学，免疫组化、电镜超微结构的研究，对间皮瘤的实质有了进一步的了解。

(一)发病原因

1946年，Wyers首先注意到恶性间皮瘤似乎与接触石棉有关，1960年Wagnert等肯定了间皮瘤的发生和接触石棉粉尘的密切关系，以后各家报道有石棉接触史的病人所占比例迥异，从0%～100%，多数文献为70%～80%，石棉的接触途径包括职业，环境及石棉工人的家庭成员，其中最主要的接触是职业，据统计，船厂工人，纺织工人，管道工人，焊工，油漆匠及建筑工的发生率较一般人群高300倍，在这些厂矿附近的居民及石棉工人家属的发病率，也明显高于普通人，石棉是一种普遍存在的物质，在工业上的用途有3000种，据电镜对尸检的观察，发现几乎100%的都市人口肺组织中都隐藏着石棉纤维，石棉的致癌力与接触的时间，接触的量有关，还与石棉纤维的类型，特性，长度及宿主的敏感性有关，已观察到实验动物吸入或注入石棉纤维后诱发间皮增生，非典型增生到癌变的过程，3种石棉纤维有同样的致癌力，人的间皮瘤主要是由青石棉所引起，其次是铁石棉和透闪石，其物理形状比化学成分更为重要，致癌纤维为0.5～50µm长度的细丝，一般先吸入呼吸道，然后通过横膈或血流吸入腹腔，沉积在组织中的石棉细丝，由于含铁蛋白沉积而形成金黄色或棕红色长短，粗细不一的块节状或弯曲小体，称石棉小体，这在组织切片中易辨认，有些小体边缘可出现异物巨细胞反应，曾对84例腹膜间皮瘤进行观察，其中54例有职业石棉接触史，并在肺组织内发现了一定数量的石棉小体，一般认为与石棉接触的量越大和时间越长，发现腹膜间皮瘤的机会越多，从接触石棉到间皮瘤发病，短不到1年，长可达50年以上，多数作者认为有一个比较长的潜伏期，平均33～43年，故发病年龄以50～70岁多见，男性多于女性，约为2∶1，这可能是男性从事职业性石棉接触较多的缘故。

间皮瘤的发生还可能与放射性物质，病毒，遗传，个体敏感性及慢性炎症等刺激有关，盆，腹腔恶性肿瘤放射治疗后发生恶性间皮瘤的也有报道，其潜伏期往往比较长，因此对经放射治疗后幸存10～20年病人的追随是很有意义的，可见间皮瘤的发生与其他肿瘤同样存在多方面的因素。

(二)发病机制

有研究发现，石棉纤维在体外可抑制自然杀伤(NK)细胞的活性，Robinson(1989)认为石棉纤维强力地抑制了抗癌免疫监视中起重要作用的NK细胞活性，这至少是致癌的机制之一。

1.大体所见 根据肿瘤的生长方式和外形，可以分为弥漫型和局限型两类，以前者更为常见。

弥漫型的生长特征是腹膜广泛受累，常以下腹部或盆腔为重，腹膜的脏，壁层可见多数大小不一的瘤结节，结节边界不清，广基或有长短不一的蒂，有些可融合成较大的包块(或称母瘤)，色暗红或灰白色，质软或脆，触之易脱落，部分肿瘤可表现为浆膜面大片盔甲样增厚，可达5cm，一些脏器如肝，脾，胰等包裹于肿瘤中，肠管粘连成团，网膜呈饼状，更严重时腹腔完全封闭。

局限型好发于上腹部或盆腔，常形成大块肿块附着于浆膜脏层，直径可超过10cm，其质软而脆或纤维性较硬，有坏死，出血，对周围组织如肝，脾，胰，胃肠道及后腹膜器官有不同程度的浸润，腹膜脏，壁层还可见散在的小的瘤结节，个别局限型为单个肿瘤，包膜完整，可为良性或低度恶性，很少见。

一般来说，无论在哪一类，子宫附件大多与周围癌组织粘连，界限不清，术后大体病理及显微镜检查，子宫，卵巢为正常大小，绝经后可萎缩，仅表面有癌结节，近年有报道以卵巢包块表现为主的或仅限于卵巢的恶性间皮瘤。

2.光镜所见 从组织学看间皮细胞具有双向分化的特点，可向上皮细胞分化，形成上皮样肿瘤(上皮型)，也可向间质细胞分化形成梭形细胞肿瘤(肉瘤型)，还可形成两种组织形态混合的肿瘤(混合型)，故一般分为3型，根据细胞的形态如有无异形性和巨瘤细胞，以及核分裂象的多少而区分良，恶性，但实际上，从临床所见的肿瘤生物学行为来看，组织形态良性者仍有恶性的可能。

(1)上皮型：上皮细胞可呈高柱状，立方或多边形，排列为乳头状，腺管状，索状，片状等，典型的上皮样细胞胞质轻度嗜酸性和呈细颗粒状，常有空泡，胞核增大，有清楚的核膜和核仁，间变明显的瘤细胞奇形怪状，大小不一，多出现多核巨细胞，核分裂象多少不等，一般无明显的基底膜。

(2)肉瘤型：瘤细胞呈梭形，排列呈带或螺环形，分化高者，瘤细胞细而长，间质有胶原纤维及网状纤维;分化低者，细胞短而粗，间质中胶原纤维及网状纤维少或无，核分裂象多少不等。

(3)混合型：上述两型结构呈不同程度的混合，介于二者之间的过渡型细胞也很常见，据文献报道及北京协和医院的资料，以上皮型为常见(表1)，混合型和肉瘤型多见于儿童。

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3.组织化学，免疫组织化学及电镜检查

(1)组化法：用于检测酸性和中性黏多糖，常用的方法有胶质铁染色(Coll Fe)，PAS染色，黏液卡红染色，恶性间皮瘤能产生大量透明质酸(酸性黏多糖)，而腺癌内含有中性黏多糖，用玻璃酸酶消化后再行胶质铁染色(Coll Fe-D)，用淀粉酶消化后再进行PAS染色(PAS-D)或用黏液卡红染色，在间皮瘤呈阴性反应，而在腺癌多数呈阳性反应(表2)，此3种方法可用于间皮瘤与腺癌的鉴别诊断，其中胶质铁染色较为可靠。

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(2)免疫组化：常用的方法有抗癌胚抗原抗体染色(CEA)和抗细胞角蛋白抗体染色(Keratin)，综合多数文献，在间皮瘤中CEA的阳性率仅为15%，而在腺癌则为86%，Keratin在二者均多数阳性，CEA阴性而Keratin阳性，有助于间皮瘤的诊断(表3)

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(3)电镜：超微结构的特点包括密集细长的微绒毛，糖原，桥粒，基底膜，张力微丝，然而这些特点与腺癌的超微结构特点部分重叠，Warhol(1982)等首先提出了定量研究，发现前者平均微绒毛长度与直径比值(LDR)为11.9，而后者为5.28，两者具有显著性差异(P<0.01)，还发现间皮瘤细胞浆内含有丰富的张力微丝，而在腺癌中则很少或缺乏，张力微丝和LDR是诊断间皮瘤很好的参数，并已被以后的研究证实，国内有学者研究认为，平均微绒毛长宽比值大于11以上者为恶性间皮瘤，而转移性腺癌的平均微绒毛长宽比值<5。

最常见的症状是腹胀，腹痛，腹水和腹部包块，绝大多数患者(90%)有浆液性或血性腹水，增长迅速，尤其以弥漫型间皮瘤更为多见，腹痛多样，可以是无明确定位的灼热感或隐痛不适，亦可呈剧烈痉挛性腹痛，排尿，排便时加重，常伴有乏力，消瘦，食欲减退等全身症状，Karakousis曾分析24例恶性间皮瘤病人，腹胀，腹痛，腹块，消瘦的发生率分别是79%，29%，33%，27.3%，少数病人最初表现为慢性小肠梗阻，个别肿瘤可能产生抗利尿激素，生长激素，促肾上腺激素或胰岛素样物质，可发生低血糖症状等，血小板增多症及血栓栓塞也比较常见。

转移和临床分期：此瘤主要沿浆膜和间皮下组织增殖扩展，虽然可以累及腹腔内器官，但常常仅限于表面，很少侵犯深层组织，偶尔肿瘤还可以经横膈直接蔓延至胸腔及纵隔器官，一般认为远处转移的倾向较一般癌瘤小，但在尸检中发现局部浸润和转移亦很常见，局部浸润胃肠道，可侵及黏膜下甚至黏膜层，转移可以通过淋巴和血源发生于任何器官，以肝，肺常见，肾上腺，甲状腺，肾，胰腺和骨次之，Brenner报道在4例有远处转移的儿童中，3例有脑转移，成人脑转移很少见，患者虽有远处转移，但临床上并无症状，体征，目前尚缺乏统一的临床分期，1983年等经修改后推荐的临床分期如表4所示。

(一)治疗

腹膜间皮瘤的治疗正在摸索中，尚无标准的治疗方法可循，一般认为先经手术切除肿瘤，然后辅以化疗，放疗有些效果。

1.手术治疗 无论是局限型还是弥漫型，若无手术禁忌证，均应接受手术探查，根据病变的范围可作病变切除，大网膜切除及部分腹膜切除，这样可减少肿瘤负荷，加强手术后化疗或放疗的效果，而且尚可缓解症状，暂时控制疾病，减少腹水的产生，局限型间皮瘤手术切除的治疗效果颇佳，弥漫型间皮瘤手术彻底切除病变的机会极少，部分只能起到手术控查及活检的作用，据Langer(1993)比较，手术如能去除大块的肿瘤，术后辅以腹腔化疗，则患者平均存活时间超过3年;如不能手术或仍残存大块的瘤组织，3年内不可避免地死亡。

2.化学治疗 恶性腹膜间皮瘤比较少见，不易积累足够的病例，探索有效的化疗方案，初步经验认为化学治疗的有效率是0%～40%，化疗药中顺铂，多柔比星(阿霉素)，丝裂霉素，氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)，环磷酰胺，达卡巴嗪(氮烯咪胺)，塞替派对间皮瘤有些疗效，近年来一致认为以顺铂为主的联合化疗最为有效，尤其推荐腹腔化疗，从药代动力学来说，腹腔给药的效果是静脉给药的15倍，Markman等用顺铂100mg/m2 一次腹腔化疗，每28天为一疗程，每疗程并用丝裂霉素5～10mg，7天，用药后19例间皮瘤患者的平均生存时间为9个月，4例患者生存已3年以上，2例生存已5年，无临床复发迹象，文献中有静脉用硫代硫酸钠解毒，同时将顺铂加大剂量至200～270mg/m2后腹腔用药，虽无明显的毒性反应，但是否增加疗效，因应用病例少尚无定论。

3.放射治疗 迄今为止，放射治疗似乎是最有效的一种方法，在各种治疗方法中，长期生存的人数最多，Rogoff(1973)报道4例间皮瘤患者腹腔内注入32P，并加全腹外照射后获得良效，2例生存者，1例已达10年，1例达2年，另2例分别生存10年，9年后复发死亡，8例仅作剖探活检，化疗及少量放疗的病人，诊断后2年内全部死亡，5例生存不到12月，Brenner(1981)报道19例间皮瘤患者，诊断后平均生存12个月，而其中接受内，外照射的6例病人中就有4例存活超过5年，国内朱慰祺等报道，2例肿瘤直径超过10～20cm大的恶性间皮瘤，因粘连无法切除，术后长春新碱(VAC)化疗方案4～6个疗程后加60Co移动条形全腹腔照射40～50Gy后肿瘤消退，现已分别生存118，128个月。

(1)腹腔内32P治疗加全腹外照射方法：腔内32P治疗尤其适合大面积腹膜累及的病人，但必须在切尽大块的肿瘤后与其他方法结合使用，32P治疗的关键是应将有效量涂抹在所有高危及累及的腹膜上，手术完成时腹腔内置尼龙管，管上有可喷洒的多数小洞，术后每6小时用生理盐水冲洗注入管子，保持通畅，注32P前先注入少量放射性胶体扫描，确保腹腔内分布均匀，然后用3.7×109 Bq(10mci)32P稀释的200～500ml生理盐水中注入，拔除管子，束紧线，让病人左右翻身6h32P为β颗粒放射，没有外辐射危险，操作简单，增加剂量但不能增加局部作用，反而增加并发症(Cain，1983)。

(2)体外照射：手术恢复后全腹剂量为30Gy(3000rad)，注意保护双肾剂量不要超过20Gy(2000rad)，然后在肿瘤最重的区域，常常可能是盆腔，另加15～20Gy(1500～2000rad)，10～14天内完成，肿瘤复发后再次放疗仍有效。

(二)预后

恶性间皮瘤的预后较差，多在确诊后1～2年内死亡，腹膜间皮瘤的预后较胸膜间皮瘤差，儿童较成人差，预后与诊断时的临床期别，病理类型有关，上皮型的预后较混合型，肉瘤型好，据Hillerdal(1983)对278例间皮瘤的分析，间皮瘤的平均生存时间为10个月，而再分成上皮型，混合型，肉瘤型分析，生存时间分别为11，10和5个月，生存3年以上的患者几乎全为上皮型患者，经手术，化疗，放疗的病人，有些已生存达5年以上，局限型腹膜间皮瘤即使组织形态为良性，绝大多数的生物学行为仍为恶性，必须彻底切除后严密观察5年以上无复发或转移者，才可视为良性。

定期筛查，早期诊断，早期治疗，做好随访。

诊断标准

根据临床表现，X线和超声等检查可以提供肿瘤存在的可能性，但确诊有赖于腹腔镜检，剖腹探查和病理学证实，当组织学不典型，特别是上皮型间皮瘤的形态学酷似转移性腺癌，EPSPC以间皮细胞占优势时，传统的光镜检查有时难以区别，需结合组化，免疫组化及电镜超微结构观察，才能作出较正确的诊断。

鉴别诊断

1.结核性腹膜炎 结核性腹膜炎大多在40岁以下，常有发热，盗汗，血沉增快等结核中毒症状，50%腹部有“揉面感”，腹水多为淡黄色，有时为血性，比重1.016～1.020，细胞学涂片可见白细胞增多，以单核细胞为主，抗酸染色5%～10%可找到结核菌，腹水结核菌培养阳性率为40%，抗结核治疗有效。

2.胰岛素瘤 因发作性抽搐，昏迷易误诊为低血糖昏迷，胰岛素瘤，恶性间皮瘤引起的低血糖昏迷可能是由于肿瘤长到一定程度后，在代谢过程中消耗过多的碳水化合物所引起，也可能与此肿瘤合成一种类胰岛素样多肽有关。

3.肝硬化腹水 本瘤缓慢发生的腹痛，腹水和消化道功能紊乱与肝硬化的临床表现相似，如患者既往有肝炎病史时，则极易误诊为肝硬化腹水。

4.腹腔转移性肿瘤 腹腔原发性肿瘤甚少见，首先应注意除外来自消化道，乳腺，肺，卵巢等的转移性肿瘤，术前CT和X线检查等有助于鉴别诊断，术时仔细探查，除外隐蔽的原发灶。

5.卵巢外腹膜浆液性乳头状癌(EPSPC) 该肿瘤原发于腹膜表面，双侧卵巢正常大小或仅有表面微小浸润，组织学形态酷似卵巢浆液性乳头状癌，术前误诊率几乎达100%，鉴别EPSPC，卵巢癌或间皮瘤必须经过开腹探查和病理检查，再结合美国GOG的EPSPC诊断标准作出最后诊断。

肠梗阻：绝大多数患者死于原发灶的该并发症。