药物性肝病

药物性肝病(drug induced liver disease)简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎，肝硬化等。

(一)发病原因

能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪，安定等，化学疗法药物如磺胺类，异烟肼，利福平，对氨基水杨酸等，抗生素如四环素，红霉素等，解热镇痛药如吲哚美辛，保泰松，对乙酰氨基酚，水杨酸类等，抗癌药如甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子，苍耳子等也可造成药物性肝损害。

(二)发病机制

药物对肝脏的损害可分为两大类：

1.药物对肝脏的中毒性损害此类与剂量呈正相关，潜伏期短，可直接造成肝细胞损害，导致肝细胞坏死。

2.对药物的过敏反应引起的肝损害某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应，其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎，其对肝脏损害的程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长或不定，事前不能预测，此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结果。

有关肝损害的机制概述如下：

(1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网，线粒体和溶酶体等细胞器，由于粗面内质网及线粒体的损伤，导致脂肪代谢障碍，造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜，线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。

(2)药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死：如异烟肼在体内经过乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死，苯巴比妥，利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多，从而增加异烟肼对肝脏的毒性，使用药酶抑制药(如对氨基水杨酸)时，则药物性肝病的发生率降低。

(3)在分子水平上干扰肝脏代谢，如甲睾类同化激素，雌性激素等可造成肝内淤胆。

(4)药物作为半抗原，造成过敏反应，药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原，使人体产生抗体，引起过敏反应，造成肝细胞损害;如有大量免疫复合物在肝组织内沉着，可造成重症肝炎，例如红霉素诱发的过敏反应，可发生“淤胆型”肝炎。

3.药物性肝损害的程度差别很大，其临床病理分型如下：

(1)急性型：

①肝细胞型：

A.肝炎型：很多药物可引起肝实质细胞损害，其病理变化轻重不一，与病毒性肝炎的病理改变不易区别：轻者呈点状或灶性坏死，重者可呈急性或亚急性重型肝炎病理表现，见于异烟肼，氟烷和对乙酰氨基酚等药物引起。

B.脂肪肝型：肝细胞脂肪性变，同时还可有坏死，炎症和淤胆，大量静脉滴注四环素，门冬酰胺酶等药物可导致此型。

②肝内淤胆型：

A.单纯淤胆型：病理变化主要为肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无肝实质细胞损伤，亦无炎症反应，见于睾酮的衍生物，以甲睾酮所致的黄疸为多，口服避孕药亦可出现黄疸。

B.淤胆伴炎症：病理变化为毛细胆管，肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积，在小叶中心区更为显著，伴有汇管区炎性细胞浸润及坏死，引起此型的药物多为含有卤素的环状化合物，如氯丙嗪等。

③混合型：不少药物所致的肝损害不易明确分类，病理改变以肝实质损害为主，有灶性，中央区，甚至带状或大片坏死等，有时可伴有轻度淤胆。

(2)慢性型：

①慢性肝炎型：有些药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似，包括肝小叶周围碎片状坏死，汇管区和肝小叶炎性细胞浸润，小叶界板破坏，纤维组织增生等，若并发桥状坏死，可进一步发展为多小叶性亚急性重型肝炎的改变，见于异烟肼，磺胺，氟烷，丙硫氧嘧啶等药物引起。

②肝硬化：甲氨蝶呤，无机砷剂，门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性，肝纤维化或小结节性肝硬化的病理改变。

③慢性淤胆型：肝脏病理显示毛细胆管内胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉着，小胆管增生和假小胆管形成。

④其他：长期口服避孕药可引起肝脏局灶性结节增生性改变，导致良性肝腺瘤;睾酮衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤;保泰松，苯妥英钠等可引起肝脏肉芽肿;有些药物可引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。

有接受药物史，一般大都有食欲减退，上腹不适，恶心等消化道症状，肝炎型的临床表现似病毒性肝炎，有或无黄疸，肝内淤胆型的病人除有消化道症状外，皆有黄疸，皮肤瘙痒，尿色深黄色，粪色淡或陶土色，药物引起过敏反应所造成的肝损害，黄疸多在用药后2～4周出现，但也有在1～3天即可发生，反复用药可引起即刻反应，病人除表现黄疸外，尚可伴有发烧，皮疹，关节痛，肌肉痛等，肝可肿大，轻压痛;脾可肿大。

(一)治疗　　

1.立即停药 一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能迅速恢复。　　

2.支持治疗　　

(1)注意休息、对重症病人应绝对卧床，这有助于肝细胞修复和再生。　　

(2)补充足量热量、足量的蛋白质、维生素以利肝细胞修复和再生。　　

(3)补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)：药物性肝病可伴有氨基酸代谢障碍，表现为血浆芳香族氨基酸浓度增加，支链氨基酸浓度减少或正常。故补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)是必要的，其用药可参见酒精性肝病的治疗。　　

(4)补充多种维生素如维生素C、E、B等。　　

(5)解毒治疗：　　

①水飞蓟宾(Silymarin)：又称益肝灵。其对部分肝毒性物质，如药物、酒精及毒素等所致的肝损害有保护作用。口服每次70mg，3次/d。　　

②谷胱甘肽(glulathiol)：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可与有机物自由基结合，故可保护肝细胞膜，消除脂质过氧化，改善中毒性肝损害，防止脂肪肝形成。口服每次50～100mg，3次/d。可肌注或静脉注射，每次50～100mg，1～2次/d。　　

谷胱甘肽(还原型谷胱甘肽)对细胞具有多种生化作用。临床证明TAD是一种细胞内的重要调节代谢物质，当外源性(病毒、药物)和内源性毒物在体内产生有毒代谢产物时，其还原型谷胱甘肽(TAD) 能通过其结合毒性基团作用以保护肝细胞的完整性。常用剂量为TAD 600mg，肌注，1次/d;或TAD 600mg加二磷酸果糖(FDP)5.0g溶于葡萄糖液中静脉滴注，1次/d。　　

(6)降酶治疗：　　

①联苯双酯(Biphenyldicarboxylate)口服每次25mg，3次/d。　　

②齐墩果酸(oleanolic Acid)口服每次30mg，3次/d。　　

(7)利胆治疗：　　

①门冬氨酸钾镁(Potassium magnesium aspatarte)：注射液每毫升含钾10.6～12.2mg，镁3.9～4.5mg。剂量成人20ml/d,溶于5%或10%葡萄糖液250～500ml中缓慢静滴，1次/d。重度黄疸及低血钾者可适当增加剂量。　　

②糖皮质激素(Glucocoticoid)：泼尼松(强的松)剂量为20～45mg/d，分次口服用药5～7天后，如效果明显，即血清胆红素比用药前下降约50%，则将剂量减半，然后逐渐减量，直至停药，疗程半个月左右。　　

(8)其他治疗：如三磷腺苷(ATP) 20mg、辅酶A 50U、细胞色素C 30mg溶于5%葡萄糖液，静脉滴注，1次/d，必要时可酌情加用氯化钾、胰岛素。　　

(二)预后　　

一般来说，急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药，预后多数良好。经适当治疗后，大多数于1～3个月内肝功能逐渐恢复正常。如延误诊治，病死率可高达10%左右。在急性肝损害中，肝细胞型预后较差，重症者可导致肝功能衰竭和死亡。若同时合并肾损害，较肝损害更为严重。发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，病死率很高，有报道达50%以上。慢性药物性肝损害，由于临床表现隐匿，未能及时诊断和停药时，则预后不乐观。慢性肝内胆汁淤积，黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，预后一般不良。

1.掌握用药指征 临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。

2.了解患者用药史 用药前详细询问病史，特别是肝病，饮食，接触工业化学毒物，肾脏疾病及过敏史等，对有药物性肝病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。

3.用药前还应注意患者的个体状况 考虑到全身情况，年龄，性别，生理及病理状态，营养情况，药物的耐受性，精神等多种因素的影响，如对肝，肾病患者，新生儿，妊娠等患者，药物的选择使用和剂量应慎重考虑。

4.考虑并发病对肝脏的影响 肝病患者常易合并病毒，细菌，真菌，寄生虫等致病因子的感染，这些因子本身及其代谢产物会加重肝脏的负担，从免疫学观点看，这些感染常有细胞免疫发生，大量淋巴因子产生可导致肝细胞坏死，如合并中枢神经，心血管，消化，内分泌及泌尿系统疾病时，亦增加了用药的复杂性。

5.用药时避免下列情况 避免空腹或饥饿状态下服药;营养缺乏者，避免使用有肝毒性的药物;用药期间避免大量饮酒，或饮酒后服药;中年以上患者对药物解毒能力下降，应严密监测肝功能变化;所用药物应尽量避免与苯巴比妥或氯丙嗪长期同服;麻醉药，安眠药，镇痛药，磺胺类不宜长期服用。

6.监测用药过程 加强用药过程中的监护，注意监视各种毒性反应及不良反应，定期检测血象，尿液，胆红素，转氨酶，ALP等，特别是新药试用期内更应如此。

7.以往有药物过敏史或过敏体质的患者化学合成的新药，即使无中毒病例报告，仍有发生过敏性肝损害的危险;含同种或异种蛋白的生物制剂，偶可发生过敏性肝损害;凡用药量大或时间长者，产生过敏的机会增多;处于细菌感染高潮期或切除肿瘤不久者，易发生药物过敏反应。

8.利用或避开药物的相互作用来防止不良反应 可用皮质激素来防止或减轻大多数药物性肝损害;联苯双酯与抗肿瘤药合用可预防药物性肝损害;对氨基水杨酸能阻滞异烟肼的乙酰化，减轻其肝损害;半胱氨酸能恢复谷胱甘肽的储备，可减轻对乙酰氨基酚的毒性;由于巴比妥在肝内分解，故某些药物与巴比妥类同服时可加重肝损害，应避免;已有肝功能异常者，如用吗啡类，巴比妥类，蛋氨酸，氨盐，麻醉药，强利尿药易诱发肝性脑病，应禁用;长期使用四环素及皮质激素类药物，易引起脂肪肝。

9.停药 一旦出现肝损害，应立即停药。

10.肝脏疾病患者用药的注意事项肝功能受损时，药物半衰期延长，可造成药物体内蓄积，毒性增加，故应调整给药方案，降低剂量或延长用药间隔，尤其是对那些从肝脏代谢消除且不良反应多的药物更应注意，如肝功能不良者应用氯霉素，再生障碍性贫血发生率增加，肝病患者合并心功能不全，快速型室上性心律失常时应用洋地黄治疗时，宜选用主要由肾脏排泄的地高辛，而不宜选用主要由肝脏排泄的洋地黄毒苷，以免蓄积中毒，肝病患者合并感染结核菌时，可考虑使用乙胺丁醇，环丝氨酸，卷曲霉素等肝损害作用很小的抗结核药物，而尽量避免使用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺等肝毒性较明显的药物。

肝性脑病及其前期患者对镇静药，麻醉药十分敏感，如地西泮，吗啡，巴比妥类等，易发生危险的中枢神经抑制，主要原因并非药物解毒作用不良致药效加强，而是因中枢神经受体敏感性增加，如GABA受体随肝病严重性而增加，药物与内源性，外源性中枢神经递质或假性神经递质竞争关系改变，另外，凡可以增加血氨浓度的治疗方法如输血，输血浆，输蛋白及应用其他含氮药物(如蛋氨酸)，或可以降低异化代谢的药物(如单胺氧化酶抑制药)等也都可能诱发肝性脑病，肝功能严重受损害患者禁用乙酰唑胺，噻嗪类利尿药，因能减少尿中H+的排出，而减少NH4 的排泄，加重氨在体内的堆积，诱发肝性脑病，同时利尿时降低血钾亦可诱发肝性脑病。

肝功能不良时，应用口服抗凝血药如香豆素类等，对凝血功能的抑制较明显，停药后恢复也较迟，这可能因肝脏利用维生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低，另一方面，也可能与游离型药物增加，作用增强有关。

肝硬化门脉高压门腔静脉吻合时，可使药物口服后绕过肝脏吸收，生物利用度增加，作用增强，如普萘洛尔，维拉帕米等，而有些药物则需经过肝脏代谢才能活化成有效药物，在肝功能不良时药效降低，如泼尼松需要在肝中经11β羟化脱氢酶催化转化成泼尼松龙，才能发挥疗效，在急，慢性肝病患者中，有些口服泼尼松后血浆中泼尼松龙的水平明显低于正常，而在肝病临床恢复时，服用泼尼松后血中泼尼松龙水平明显回升，故肝病患者宜用泼尼松龙代替泼尼松，另外，免疫抑制药硫唑嘌呤，抗肿瘤药环磷酰胺等均需在肝内活化后才能显效，肝病患者应用时应注意，总而言之，肝病患者使用药物必须谨慎，药物少用为妥，剂量不宜过大，切不可同时合用多种药物，以免增加肝脏负担和发生各种不良反应。

对一般药物而言，由肝功能不良所致药物血浆浓度的变化常不超过2～3倍，在没有受体敏感性改变的情况下，血药浓度的这种变化对许多药物的临床意义并不很重要，因为正常人之间也可能有这种个体差异，但有些药物在肝功能不良时有发生不良反应的可能性，应予以注意。

诊断

药物性肝病的诊断可根据服药史，临床表现，血象，肝功能试验，肝活检以及停药后的效应作出综合诊断，药物性肝病的诊断标准归纳如下：

1.用药后1～4周内出现肝损害表现，但也可于服药数月后才出现，少数的潜伏期可更长。

2.初发症状可有发热，皮疹，瘙痒等。

3.末梢血嗜酸细胞>0.6。

4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。

5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。

6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。

7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。

具备上述第1条，再加2～7条中的任何两条，即可考虑为药物性肝病。

鉴别诊断

本病需要与急性病毒性肝炎，药物性肝损伤进行鉴别。

1.急性病毒性肝炎 缺血性肝炎与病毒性肝炎鉴别的依据为：

(1)各型肝炎病毒的血清标记物均为阴性，然而对于肝炎病毒携带者发生缺血性肝炎的鉴别诊断则存在一定的困难。

(2)缺血性肝炎所具有血清酶学指标的动态变化特点，病毒性肝炎引起的ALT和AST异常不会在短期内迅速下降。

(3)缺血性肝炎血清LDH明显升高，而病毒性肝炎仅轻度升高或不升高。

2.药物性肝损伤缺血性肝炎与药物性肝损伤鉴别主要依据其血清酶学指标的动态变化特点，缺乏其他特异性指标，对于缺血性肝炎与对乙酰氨基酚引起的药物性肝损伤鉴别，可以通过计算ALT/LDH比值，后者的ALT/LDH比值常超过11.25。

淤胆伴炎症患者，可出现发热，畏寒，乏力，恶心，腹胀，随后出现黄疸及瘙痒，病情较重者，可有腹水，凝血障碍和出血，肝硬化，肝性脑病。