老年人间质性肺炎

老年人间质性肺炎，又称老年间质性肺病。间质性肺病(Interstitial lung Disease，简称ILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病。许多ILD的初期都有肺泡炎的表现过程。另有许多ILD有肺泡疾病的表现。

(一)发病原因

按病因明确与否分为两大类：

1.病因已明

(1)吸入无机粉尘：二氧化硅，石棉，滑石，锑，铍，煤，铝，锡，铁。

(2)吸入有机粉尘：霉草尘，蔗尘，蘑菇肺，饲鸽者病，棉尘，合成纤维，电木放射线损伤。

(3)微生物感染：病毒，细菌，真菌，卡氏肺孢子虫病，寄生虫。

(4)药物：细胞毒化疗药物，白消胺，环磷酰胺。

(5)癌性淋巴管炎;肺水肿。

(6)吸入气体：氧，二氧化硫，氯，氧化氮，烟尘，脂类，汞蒸气

2.病因未明

特发性肺间质纤维化(又名隐源性致纤维化肺泡炎，特发性间质性肺炎)，急性间质性肺炎;脱屑性间质性肺炎;胶原血管性疾病：系统性红斑狼疮，类风湿关节炎，强直性脊柱炎，多发性肌炎-皮肌炎，舍格伦综合征;结节病;组织细胞增多症;肺出血-肾炎综合征;特发性肺含铁血黄素沉着症;Wegener肉芽肿;慢性嗜酸粒细胞肺炎;肺泡蛋白沉积症;遗传性肺纤维化;结节性硬化症，神经纤维瘤;肺血管床间质性肺病;原发性肺动脉高压;弥漫性淀粉样变性;闭塞性细支气管炎并机化性肺炎。

已知病因类约占全部ILD的35%，其中以职业性接触为致病病因者为常见，其中无机类粉尘为病因者最多，由有机类粉尘致病者日益增多，有机类粉尘所致也称过敏性肺泡炎，常因既往曾有过敏史，当再次吸入异体蛋白或多糖而发病，原因未明者ILD占所有病例的2/3，其中以特发性肺纤维化，结节病和胶原血管疾病肺部表现最为常见，组织细胞增多症X，肺-肾综合征和肺血管炎，特发性含铁血黄素沉着症等其次。

(二)发病机制

ILD确切的发病机制尚未完全阐明，但不同病因的ILD改变都从肺泡炎开始，在发展和修复过程中导致肺纤维化的倾向有其共同之处，活化的巨噬细胞具有调整淋巴细胞的功能和分泌炎性介质如补体成分，前列腺素，胶原酶，弹性硬蛋白酶，中性蛋白酶，纤维蛋白溶酶活化剂，β葡萄糖醛酸酶，血管生成因子，成纤维细胞生长因子和中性粒细胞趋化因子等作用，活化T淋巴细胞能分泌淋巴激活素，如巨噬细胞移行抑制因子，白细胞抑制因子，单核细胞趋化因子和巨噬细胞活化因子等，B淋巴细胞能分泌IgG，IgA和IgM等，中性粒细胞能分泌胶原酶，弹性蛋白酶，中性蛋白酶(组织蛋白酶G)，酸性蛋白酶(组织蛋白酶D)，β葡萄糖醛酸酶和活化各种体液的炎性路径等。

1.病理分类

(1)按病理变化分类：

①非炎症性非肿瘤性疾病：如结节病，外源性过敏性肉芽肿性肺泡炎。

②肉芽肿性间质性肺疾病：如慢性间质性肺水肿，肺泡蛋白沉着症，原发性肺含铁血黄素沉着症，尿毒症等。

③肺特异性炎症：如普通型间质性肺炎，闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(BOOP)，外源性刺激性烟雾，液体以及其他毒性刺激性慢性间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，特发性肺纤维化及肺血管炎等。

④无机粉尘吸入性职业病。

⑤增生及肿瘤性病变：如原发性细支气管肺泡癌诱发肺间质病变，弥漫性霍奇金淋巴瘤。

⑥肺间质纤维化及蜂窝肺(末期肺)。

(2)按肺泡结构中聚集的细胞类型分类：

①巨噬细胞-淋巴细胞-中性粒细胞型：简称中性粒细胞型肺泡炎，巨噬细胞仍占多数，但中性粒细胞增多，并长期在肺泡结构中聚集，为本型最典型的特征，属于这一型的病变有：特发性肺纤维化(隐源性致纤维化肺泡炎)，家族性肺纤维化，慢性间质性肺纤维化伴发于胶原血管性疾病，组织细胞增生症X和石棉肺等。

②巨噬细胞淋巴细胞型：简称淋巴细胞型肺泡炎，巨噬细胞和淋巴细胞均增加，但淋巴细胞的增加相对地比巨噬细胞多，中性粒细胞不增加，结节病，过敏性肺炎和铍中毒等，均属于这一型。

肺实质细胞受某种致病因素的直接作用，或通过炎症和免疫细胞系统的间接作用而发生急性肺泡炎，在肺泡炎阶段，如去除病因或接受治疗，其病变可以逆转;当急性肺泡炎转为慢性，中性粒细胞分泌胶原酶和弹性蛋白酶，破坏Ⅰ型胶原和肺泡壁，影响病变的可逆性，如病变进一步发展，间质内胶原纤维排列紊乱，镜检可见大量纤维组织增生，肺泡隔破坏，形成囊性纤维化，破坏的肺泡壁不可复原;病变再进一步发展为肺泡结构完全损害，形成广泛的囊性纤维化。

2.间质性肺病的分期：

Ⅰ期：肺实质细胞受损，发生急性肺泡炎，炎性和免疫效应细胞呈增生，募集和活化现象。

在特发性肺纤维化的支气管肺泡灌洗液中，证实有免疫复合体，能刺激巨噬细胞分泌中性粒细胞趋化因子，使中性粒细胞聚集于肺泡结构中，活化的巨噬细胞和中性粒细胞能分泌胶原酶，支气管肺泡灌洗随访复查8～24个月，胶原酶活性仍持续存在，活化的胶原酶可破坏肺泡结构的间质胶原(在急性肺炎如肺炎球菌肺炎，中性粒细胞在肺泡结构中存在的时间很短暂，故不会引起间质结缔组织进行性和永久性损害，)将特发性纤维化及结节病支气管肺泡灌洗液中分离出的巨噬细胞，分别在无RPMI-1640培养基中培养，产生纤维结合蛋白的速度，比正常的巨噬细胞分别快20倍和10倍，纤维结合蛋白对肺脏的成纤维细胞具有趋化作用，在形成间质纤维化起重要作用，结节病T淋巴细胞能分泌淋巴激化素，引起肉芽肿形成，在Ⅰ期阶段，肺实质的损害不明显，若激发因素被消除，病变可以恢复。

Ⅱ期：肺泡炎演变为慢性，肺泡的非细胞性和细胞性成分进行性地遭受损害，引起肺实质细胞的数目，类型，位置和(或)分化性质发生变化，Ⅰ型上皮细胞受损害，Ⅱ型上皮细胞增生修补，从Ⅰ期演变到Ⅱ期，或快或慢，长者可达数年，受各种因素如接触期限，肺脏防御机制效能，损害范围大小，基底膜的完整性和个体的易感性等影响，肺泡结构的破坏逐渐严重而变成不可逆转。

Ⅲ期：其特征为间质胶原紊乱，镜检可见大量纤维组织增生，纤维组织增生并非单纯地由于成纤维细胞活化，而是各种复合因素如胶原合成和各种类型细胞异常所造成，胶原组织断裂，肺泡隔破坏，形成囊性变化，到了Ⅲ期，肺泡结构大部损害和显著紊乱，复员已不可能。

Ⅳ期：为本病的晚期，肺泡结构完全损害，代之以弥漫性无功能的囊性变化，不能辨认各种类型间质性纤维化的基本结构和特征。

以上各期的界限很难截然划分，且互相可以重叠。

多为隐袭性发病，渐进性加重的劳力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳、易疲劳感。主要体征为浅快呼吸、以双下肺为著的爆裂音、唇指紫绀及杵状指(趾)，晚期可出现肺动脉高压和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。

西药治疗

肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素能够抑制炎症及免疫过程，对以肺泡炎为主要病变的IPF可能有效，可改善症状和肺功能，对有广泛间质纤维化病例则无效，总体有效率不 足30%。其具体的作用机制包括减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌细胞因子，如白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和转化生长因子 β(TGF-β)等。下调成纤维细胞TGF-β1的mRNA表达及活性，降低免疫复合物含量。因长期使用激素存在明显的副作用，对于老年(>60 岁)，尤其是合并冠状动脉心脏病和(或)糖尿病时，若临床表现病情较稳定，无明显的活动性，可不用激素治疗。

急性期应采用先大剂量冲击后维持疗法，以迅速扭转病情。甲基强地松龙500～1000mg/日，分2～4次，静脉注射连用48～72小时。之后改用 强地松30～40mg/日口服，需与甲基强地松龙重叠应用至少24小时，若临床有效可维持4～8周后逐渐减量，每次减5mg，减至20mg/日后，维持 2～3个月，以后每次减2.5mg，撤至维持量0.25mg/kg·d后维持治疗，总疗程不少于一年。若应用激素后病情仍加重，或者较迅速撤除试用其它免 疫抑制剂，或者减量后联合应用其它免疫抑制剂。

免疫抑制剂

这类药物常用的有硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cycolophosphamide,CTX)、氨甲喋呤 (methotrexate,MTX)、环孢霉素A(cyclosporine-A)等。至今仍少有令人信服的资料说明这类药物的效果。Zisman等对 19例激素治疗无效IPF患者应用CTX 2mg/kg·d治疗6个月后，仅有1例证实反应良好，7例维持稳定，11例恶化，2/3病例出现药物相关副作用，结论是对于激素治疗无效者，CTX的疗 效有限或无反应，且副作用的出现限制了其使用。还有资料显示，联合应用激素和CTX似乎也无明显的改善反应，硫唑嘌呤和激素的联合应用对患者的生存期及临 床症状有一定的改善。

细胞因子拮抗剂

在肺泡炎和纤维化过程中，细胞因子之间及其与炎症细胞、肺组织细胞之间相互作用、相互诱生，促进了肺组织炎症反应或免疫损伤，刺激纤维母细胞的增 殖，促进胶原和胞外基质的产生和沉积，对抗这些细胞因子的作用，为肺纤维化的治疗开辟了一条新途径。但针对细胞因子复杂多变的网络，应针对关键性因子进行 拮抗方能有效，其筛选标准应具备：1、该细胞因子能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原;2、在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高;3、该细胞因子抑制 剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。目前符合这3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β，其拮抗剂可为相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制 剂。TNF-α的单克隆抗体已试用于临床，人源性TNF抗体也在研究中。TGF-β抗体治疗博莱霉素致纤维化大鼠显示出较好疗效，已制成TGF-β1受体 拮抗剂，但抗纤维化作用有待证实。IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动物肺纤维化，重组的IL-1ra虽用于一些炎症 疾病的临床试验治疗，其结果尚不令人满意。

抗纤维化制剂

秋水仙碱具有抗纤维化作用，其机制主要有：使多种酶的异常改变恢复正常水平，使胶原合成趋于正常，胶原Ⅰ和胶原Ⅲ比例接近正常;抑制纤维连结蛋白及 肺泡巨噬细胞源生长因子的释放;抗炎作用。过去把该药归入免疫抑制剂。临床研究证实对激素治疗无效病例，仍有约50%的疗效，或与激素有相同的疗效，但长 期服用秋水仙碱耐受性良好，无明显副作用。

γ-干扰素(INF-γ)具有抑制成纤维细胞增殖和合成胶原作用，下调转化生长因子-β1基因的转录，从而对抗纤维化形成，动物试验已证实这种作 用。临床采用干扰素-γ1b(200μg，皮下注射，3/周)和强地松龙(7.5mg/日)治疗IPF 一年后，全身状况和症状有所改善，肺总量、血氧分压、最大呼气压的基线值均升高约10%，副作用常于用药9～12周内出现，主要为发热，寒颤和肌肉疼痛， 无须终止疗程，而单用强地松龙治疗者无此改善。

抗氧化剂：由于氧自由基(ROs)参与多种间质性肺疾病的发生，在肺纤维化中起重要作用，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)能抑制肺细胞粘附分子 表达及细胞因子生成，NAC吸入肺泡腔中能直接与炎性细胞相互作用，并增加上皮衬液谷胱甘肽(GSH)水平。经观察，给博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化 小鼠雾化吸入30ml NAC(70 mg/ml)，2次/天，共28天，结果在炎症期第3天，BLM组LPO显著增加，吸入NAC则抑制，在第7天，NAC可减弱BALF和肺泡组织的细胞浸 润，BALF中化学增活素(chemokines)、巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1，MIP-1)、MIP-2、细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(cytokine-induced neutrophil chemoattractant ，KC)较BLM组显著下降，第28天的纤维性变化与羟脯氨酸含量也显著下降。提示吸入NAC可通过抑制化学增活素和LPO生成而减轻BLM诱导的肺炎 症，从而减轻肺纤维化，可望治疗间质性肺病患者。

有文献报道，肺损伤后的修复期可采用促进成纤维细胞凋亡的治疗方法，通过降低肺损害中成纤维细胞的数量，以去除过多的纤维组织而促进肺修复，已发现 可溶性纤维连接蛋白多肽处理成纤维细胞可引起pp125 FAK发生蛋白溶解，呈浓度和时间依赖性，最大效应在96h ，FAK是一种酪氨酸激酶，它参与了整合素介导的有关细胞生存信号，通过这种破坏整合素介导的生存信号通路、干扰细胞粘附的机制而诱导肺成纤维细胞的凋 亡，值得进一步研究。

其它如白三烯拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、脯氨酸同系物等在体外均发现有抗肺泡炎、抗纤维化作用，但若应用于临床，还须更深入地研究。

中医药

中医理论认为，ILD可归属于中医学“肺痿”范畴;认为IPF的发病与先天不足，禀赋薄弱有关，肺肾两虚是IPF发生发展的重要原因，益气固本配合 化痰消瘀可使痰消瘀散，气血畅行，肺络宣通;IPF的病机变化取决于肺气盛衰和内伤实邪的进退;IPF早期以肺脾气虚，痰瘀阻肺多见;中期以肺肾阴虚，痰 热瘀阻为候，或肺肾气阴两虚，痰瘀互结为候;晚期多见脾肾阳虚，瘀血水犯之候;将IPF分为4型论治，即肺气虚弱证;气阴两虚，气滞血瘀证;脾肾阳虚，气 血凝滞证;阴阳俱虚，血脉瘀阻证;

中医药的选择有单味药，统一复方和辨证论治三种途径。对于应用大剂量皮质激素冲击疗法的初治患者，其阴虚内热之候比较明显，故以养阴清热为法，药用 南沙参，麦冬，玄参，桑白皮，地骨皮，黄芩等，对于应用皮质激素而继发肺部感染的患者，其气阴两虚，痰热内壅之候同样明显，故以益气养阴，清热化痰为法， 药用太子参，南沙参，苍术，白术，猪苓，茯苓，全栝蒌，桑白皮，葶苈子等。对于长期应用小剂量皮质激素而病情无明显进展的患者，以益气养阴，活血化瘀为 法，药用南沙参，黄芪，苍术，白术，杏仁，桃仁，枳壳，郁金，紫石英等。对于肺部感染严重而引发呼吸衰竭的患者，着重清热化痰，活血化瘀疗法。药用桑白 皮，全栝蒌，薤白，苏子，葶苈子，杏仁，桃仁，川芎，泽兰等。由于IPF患者肺内存在促凝活性亢进，可用桃仁、水蛭、莪术等改善其血液高粘滞状态。

现代药理研究表明，雷公藤多甙具有确切的抗炎、免疫抑制作用，主要抑制辅助T细胞，间接抑制体液免疫，与激素或免疫抑制剂联合应用，可减少上述两药 剂量并增强疗效;丹参液及川芎嗪对平阳霉素所致小鼠肺纤维化的抑制作用优于皮质激素;活血化瘀药物对抗体形成细胞有明显抑制作用，对抗体也有明显抑制作 用，可明显抑制平阳霉素所致小鼠肺纤维化的B细胞功能。

肺移植

对于终末肺(蜂窝肺)阶段唯一有效的治疗方法是采用肺移植，由于缺乏适当的供体及免疫排斥副作用，其开展受到限制。

牵拉性支气管扩张和(或)胸膜下蜂窝肺形成。

对于病因未明的老年人间质性肺炎尚无法预防。但吸烟者发展为特发性肺间质纤维化的危险性增加，且随吸烟者的增加，危险性增加。病因已明的老年人间质性肺炎的预防应该是对于凡是在大粉尘量工作环境中的各类人员，长期接触刺激性强的气体如氯气、氨、二氧化碳、甲醛和各类酸雾、放射性损伤者以及养鸟人群等进行重 点监测，定期进行肺功能测定、血气分析及常规的X 线检查，及时早期发现疾病，及时诊治。另外空气中各种微生物、微粒、异性蛋白过敏原、有害刺激性气体的吸入也可引起肺损害。通过临床观察，老年人间质性肺炎的发病过程有时是很缓慢的，临床上经常会遇到青年时曾接触粉尘或毒物而到老年时期才出现明显症状的患者，而对于这些老年患者由于免疫功能低下，营养状态差 以及心、肺、肾等基础疾病的存在，治疗上是非常困难的，病死率甚高。老年人体力活动少可能掩盖由于此病造成的呼吸困难、气短等症状，故对于此病的高危人群 应以家庭为单位，以社区为范围承担保健职能，定期开展健康教育和保健咨询。

诊断标准

1.病史、职业史

ILD中约1/3致病原因已明确，其中以职业环境接触外源性

抗原占相当比重，所以病史、职业史可能提供重要的诊断线索，要详细收集职业、爱好、用药等过去史资料。

2.临床表现

多为隐袭性发病，渐进性加重的劳力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳、易疲劳感。主要体征为浅快呼吸、以双下肺为著的爆裂音、唇指紫绀及杵状指(趾)，晚期可出现肺动脉高压和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。

3.胸部影像学检查

胸片的早期异常征象有磨玻璃样阴影、肺纹理增多，常易被忽视。病变进一步发展，可出现广泛网格影、网状结节影、结节状影等，晚期呈蜂窝肺样改变，病变常累及两侧肺野。

4.计算机体层扫描(CT)，尤其是高分辨率薄层CT(HRCT)有

助于分析肺部病变的性质、分布及严重程度，还可显示肺内血管、支气管、胸膜-肺界面的异常征象，主要征象分为四种类型：1、不规则线状阴影，呈网 状、放射状;2、囊状型，呈多个大小不一的薄壁囊腔，直径范围为2~50mm;3、结节型，结节直径为1~10mm;4、磨玻璃样改变。

5.肺功能检查

特征性改变为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。如肺总量、肺活量和功能残气量减少，不伴有气道阻力的增加，CO弥散量下降，轻症患者于休息时可无低氧血症，但运动负荷时或重症患者通常存在低氧血症，PCO2可正常或降低，终未期可出现Ⅱ型呼吸衰竭。

6.支气管肺泡灌洗液

对BAL收集的肺泡灌洗液进行细胞分类及上清液中纤维连结蛋白、白介素及其受体等的生化、免疫测定，对ILD的诊断、活动性判断及疗效评估有一定价 值。如活动期结节病的BAL液中，淋巴细胞所占百分率高，多超过24%，以辅助T淋巴细胞(CD4)为主，CD4/CD8>1.5。IPF的BAL 液中以中性粒细胞比值升高为主。

7.镓扫描

活动性肺泡炎区域通常有镓-67的浓集，对判断病变的活动性有价值，为非创伤性检查，安全度较高，但难以鉴别ILD的类型及与非ILD(如肺恶性肿瘤、细菌性肺炎、肺结核等)进行鉴别。

8.肺组织活检

经支气管肺活检(TBLB)创伤性小、对肉芽肿性病变尤其是结节病的阳性率可达60~70%，如结合应用特殊组织病理技术或染色，对鉴别恶性疾病、 感染、过敏性肺泡炎、肺组织细胞增多症-X等有一定价值。但因取材标本小(2~5mm)，尚不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度，其总体诊断率约为 25%。

开胸肺活检(OLB)的取材理想，可进行光镜、免疫荧光，免疫组化等组织学检查，对明确ILD类型、致病因子及研究发病机制均有重要价值。但创伤大，医疗费用高，重症ILD患者难以承受。

电视辅助胸腔镜手术(VATS)具有创伤小、合并症轻的优点，与OLB有相似的诊断价值，应成为今后ILD诊断的重要手段。

鉴于目前肺组织活检的开展极为有限，面对庞大的ILD病谱，尚无统一的诊断标准，应结合上述各项进行程序性逐步评估，最近ATS和ERS的联合专家委员会达成共识，提出了IPF诊断依据，可供参考。

在尚未作外科肺活检且诊断不能确定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要诊断标准及4项次要标准中的3项，其IPF的临床诊断正确率明显增加。主 要诊断标准：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能异常呈限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍;3、HRCT见双肺基底部网状阴影，伴轻微磨玻璃样改 变;4、TBLB和BAL无支持其它疾病的证据。次要诊断标准：1、年龄大于50岁;2、隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难;3、病程在3个月以 上;4、双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音(velcro音)。

在外科手术肺活检呈现有UIP组织学改变且病因不明病例，如符合下列三方面条件，可明确诊断IPF。1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能异常 包括：限制性通气功能障碍(VC↓伴FEV1/FVC↑)和(或)气体交换障碍(PA-aO2↑或DLCO↓);3、胸片及HRCT异常：胸片示肺周围区 域的网状阴影，主要是双肺基底部及不对称分布并伴有肺容积降低。HRCT主要表现为斑片状阴影，伴较为局限的不同程度磨玻璃样阴影，严重病变区常可见牵拉 性支气管扩张和(或)胸膜下蜂窝肺形成。

鉴别诊断

ILD较肺泡炎诊断困难，肺纹理增重、边缘模糊，网状及点状阴影与肺气肿并存为其主要表现。间质性肺炎的X线表现与其他原因引起的肺间质性病变(胶原病、尘肺、组织细胞病X、结节病、细支气管炎)的X线表现相似，应注意鉴别。

主要并发肺纤维化，呼吸衰竭等。