老年人垂体瘤

垂体瘤(hypophyseoma)是指腺垂体细胞腺瘤，它不包括鞍旁发生的瘤，也不包括从远处转移到垂体的恶性肿瘤。

(一)发病原因

垂体腺瘤的发病机制目前有两种学说，一为垂体细胞自身缺陷学说，另一为下丘脑调控失常学说。

1.下丘脑调节功能失常

(1)下丘脑多肽激素促发垂体细胞的增殖，如移植入GHRH基因后，可引发大鼠促GH细胞增生，并进而发展成真正的垂体肿瘤。

(2)抑制因素的缺乏对肿瘤发生也可起促进作用，如ACTH腺瘤可发生于原发性肾上腺皮质功能低下的病人。

2.垂体细胞自身缺陷学说

(1)垂体腺瘤来源于一个突变的细胞，并随之发生单克隆扩增或自身突变导致的细胞复制。

(2)外部促发因素的介入或缺乏抑制因素：

①DA(多巴胺)受体基因表达的缺陷。

②癌基因和抑癌基因的作用：癌基因实际上是参与细胞正常生长调节的一类基因，有些癌基因产物即是生长因子及其受体，另一些则是参与生长信号在细胞内的传递过程，其表达的异常均可导致异常的细胞增生。

(二)发病机制

垂体瘤的发病机制到目前为止仍不完全清楚，但达成共识的主要集中于两大学说，一是下丘脑调控失常学说，认为垂体肿瘤的发生可能与下丘脑调节功能失常有关：

①下丘脑多肽激素能促发垂体细胞增殖;

②一些抑制因素的缺乏对肿瘤的发生可能有促进作用;

③其他因素，如白细胞介素-6可在垂体瘤中高度表达，有维持瘤体的促生长作用，这些均可能为垂体腺瘤的促发因素，二是垂体细胞自身缺陷学说，认为垂体腺瘤细胞的基因突变是其主要的始发因素，Schulte研究发现绝大多数垂体腺瘤是单克隆的，即表明垂体腺瘤来源于一个突变的细胞，在外部的促发因素或垂体自身的生长因素及缺乏抑制因素的条件下，发生单克隆扩增或由于自身突变导致的细胞复制。

到目前为止，已发现垂体肿瘤细胞的基因突变或缺陷有：

①Gsa基因突变，因其突变有明显的活性，并未在正常人细胞中发现，故称gsp瘤基因(生长刺激蛋白癌基因)，大约40%的GH腺瘤中发现有gsp基因，这可以解释GH瘤具有特征性的GH大量分泌，而且对cAMP系统的活性无正常反应，则是因联系腺苷酸环化酶的G蛋白刺激物(Gs)存在着异常，这种异常就是Gsa基因突变，即Gs蛋白的α亚单位的第201和227位氨基酸存在点突变，其突变均表现为Gs蛋白的GTP酶活性受抑制;

②ras基因突变，是在H-ras基因12密码上发生突变，与细胞增殖有关;

③在某些催乳素瘤中存在DNA顺序的改变，可能导致hst(FGF4)基因的异常表达和常伴多巴胺受体D2的变异，而在正常组织FGF则不表达;

④已证实11号染色体长臂13位点(11q13)等位基因的丢失可致家族性多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(NEN-1)，并有报道在一些促性腺激素腺瘤和PRL瘤中也发现有11q13等位基因的缺失，故这个位点的基因丢失可能与垂体瘤的发生有关。

最近已趋向将“垂体”和“下丘脑”两大学说统一起来，成为内分泌肿瘤形成的两期学说，即内分泌肿瘤的发生可分为两期：诱导期和促长期，在诱导期的垂体细胞有自发的或诱导的基因突变，导致异常的细胞基因表达;随后进入促长期，在一些生长因子或激素的作用下，促进肿瘤无限制的生长。

1.内分泌激素过多表现

大约70%的病例，临床以腺垂体的高分泌性为特征，结果引起特征性的高分泌综合征，这类患者多见于年轻人，例如，闭经-溢乳症，巨人症与肢端肥大症，皮质醇增多症，垂体性甲状腺功能亢进症，Nelson综合征。

2.腺垂体本身受压征群

垂体促激素减少和周围相应靶腺萎缩，可表现为部分或全垂体功能低下的症状，如疲劳，软弱，性腺功能减退或阳痿，甲状腺功能减退，有时肿瘤压迫神经垂体或下丘脑可产生尿崩症。

3.垂体腺瘤邻近组织受压的表现，有：

①头痛：可能早期出现，这归因于鞍内肿瘤使鞍隔及硬膜的张力增高;

②视力减退，视野受损，视神经受压，可出现颞部双侧偏盲;

③脑脊液漏：肿瘤向下生长破坏鞍底;

④下丘脑综合征群：下丘脑受压可影响睡眠，摄食，行为和情绪改变;

⑤海绵窦综合征，眼球运动障碍和突眼。

4.分类

(1)按细胞嗜色性分类：可分为嗜酸性细胞瘤，嗜碱性细胞瘤和嫌色细胞瘤

(2)按肿瘤大小分类：

Ⅰ级 微腺瘤 肿瘤直径<10mm

Ⅱ级 鞍内型 肿瘤直径>10mm

Ⅲ级 鞍上生长 肿瘤直径>2cm

Ⅳ级 肿瘤直径>4cm

Ⅴ级 肿瘤直径>5cm

(3)按功能分类：

①有分泌功能的垂体瘤，占垂体瘤65%～80%：

A.PRL瘤，是垂体分泌性腺瘤中最常见的肿瘤，在以往被认为是无功能性垂体瘤病例中，60%～70%是PRL瘤，在非选择性尸检中，PRL微腺瘤占23%～27%，其中大多数生前没有功能紊乱的证据。

B.GH瘤仅次于PRL瘤，本病以青中年发病较多，此外为ACTH瘤，TH瘤，GnH瘤极少见，除GH-PRL的混合瘤外，绝大多数以一种细胞形态为主。

②非分泌(无功能)细胞瘤：用常规的方法测定血清激素浓度不增加，无特殊临床症状，占垂体瘤20%～35%，无内分泌功能腺瘤是惟一的在老年期发病，尤其在男性呈递增趋势的腺瘤。

单用手术治疗垂体瘤复发率很多，常辅以放疗，须警惕并发症。　　

(一)治疗　　

1.治疗目的

主要是抑制自主的激素分泌、破坏肿瘤组织、纠正视力和神经方面的缺陷、恢复和保存垂体促激素的功能、防止局部和全身并发症、防止生长和局部肿瘤的复发。　　

2.药物治疗　　

(1)PRL瘤：　　

①溴隐停：为多巴胺受体激动剂，2.5～60mg/d，一般自小剂量1.25mg/d开始，每2～3天增加1次，每次增加1.25mg，直至充分有效为止，一天服2～3次，剂量大时分2～3次/d，与进食同服。　　

②溴隐亭(parlodel)：为溴隐亭的长效制剂，1次/d，每次50～100mg，肌注。　　

(2)GH瘤：　　

①溴隐亭：可改善70%～90%的病人症状和糖代谢，一般从小剂量开始，用量为10～20mg/d。　　

②赛庚啶：为抗血清素制剂，可作为辅助治疗药，最大剂量24mg/d。　　

③奥曲肽(Ocfreotide)：为长效生长抑素类似物，治疗1周后80%～90%患者症状改善。治疗3～30周后，垂体瘤可缩小20%～54%，但停药后易复发，一般为每6～8h皮下给药1次，每次50～25μg。不良反应为局部疼痛、腹痛、腹泻、胆汁郁积(因其能抑制胆囊收缩)。　　

3.手术治疗

微腺瘤，可经蝶窦手术治疗，腺瘤超过10mm如有下述指征需经颅手术。　　

(1)手术指征：

①肿瘤向鞍上生长，视神经交叉受压，下丘脑及第三脑室受压引起脑积水等症状者;

②肿瘤向鞍前生长达到前颅凹额底者;

③垂体卒中;

④放射治疗效果不满意或恶化者;

⑤有功能性或无功能性腺瘤产生临床垂体功能亢进或减退者。　　

(2)手术疗效：　　

①垂体微腺瘤的手术疗效较理想。　　

②治愈率PRL瘤为62%～90%，GH瘤为72%～89%，ACTH瘤70%～80%，Nelson征为44.4%。分泌性腺瘤术后长期随访复发率较高。　　

(3)围术期处理：垂体瘤术后内科并发症可有尿崩症、全垂体功能减退、代谢紊乱、心功能不全和胃肠道出血，因此手术前后的内科处理十分重要。内科处理有：手术前后的激素替代疗法，术后尿崩症的处理，水、电解质、糖代谢的平衡，预防感染等。　　

4.放射治疗　　

(1)治疗指征有：

①无手术指征者;

②手术后辅助治疗;

③术后复发;

④放射治疗后复发病例，相隔一年后再放疗。　　

(2)方法：　　

①外照射的方法有：　　

A.高能射线治疗，60Co或加速器外照射。　　

B.重粒子放射治疗。　　

C.γ刀，疗效为80%～90%。　　

②内照射：手术后将放射性物质植入蝶鞍中进行放疗。　　

(3)疗效：一般认为放射治疗对无分泌性腺瘤效果较有分泌功能腺瘤为好，对PRL腺瘤仅可使PRL水平降低。但不能减少PRL的分泌，故疗效较差;对GH腺瘤放疗仅可使30%病例降低GH水平，且只能维持1～2年，ACTH瘤的有效率为30%，故多不主张单纯放疗治疗垂体分泌性腺瘤。　　

(二)预后　　

目前手术死亡率较低，小于1%。死亡者大多一般情况差，颅内肿瘤转移者。

单用手术治疗垂体瘤复发率很多，常辅以放疗，须警惕并发症。

诊断标准

1.激素测定

2.影像学检查(CT，MRI) 肿瘤直径<5mm者，CT较难发现，正常垂体高2～7mm，女性如>7mm，男性>5mm即有肿瘤可能。

鉴别诊断

1.空泡蝶鞍

是因鞍隔缺损，蛛网膜下腔伸展到鞍内致蝶鞍扩大，原发性者多见于肥胖妇女和多产妇，继发性者见于手术，放疗和外伤，感染及垂体瘤自发性坏死，垂体梗死后，绝大多数病人无症状，部分可有头痛，高血压，脑脊液鼻漏及少数有垂体激素的分泌减少，头颅侧位X线片上可见蝶鞍呈球形或对称性增大，头颅CT诊断率达100%，表现为鞍内CT值明显减低，增强后仍不见密度影。

2.鞍旁疾患

鞍旁疾患有感染，结节病，嗜酸性肉芽肿，动脉瘤，脑膜瘤，错构瘤及转移瘤等，有时症状易与垂体瘤相混淆，但鞍上病变常有颅压增高，视力障碍，下丘脑综合征和脑积水，一般内分泌表现发生在神经系统症状之后，CT和MRI有助于鉴别，感染，结节病等多有发热及相应的血液和免疫异常。

3.原发靶腺功能减退所致垂体增大

长期原发性甲状腺机能减退，性腺机能减退可导致负反馈减弱，使垂体促激素分泌增加，促激素分泌细胞增生，可引起蝶鞍轻度增大，CT和MRI有助于鉴别，相应激素的替代治疗后好转也有助鉴别。

可并发高热，休克，消化道出血，低血压，心律失常，电解质紊乱，肺感染等。