甲状腺功能亢进症的肾损害

甲状腺功能亢进症(简称甲亢，hyperthyroidism)是指多种原因所致的血循环中甲状腺激素水平增高而引起的临床综合征。临床上以高代谢征群、甲状腺肿大，突眼症、神经及心血管系统功能紊乱为特征，病理上甲状腺可呈弥漫性，结节性或混合性肿大等表现，血循环中甲状腺激素水平增高可导致肾脏的一系列变化。主要有肾血管扩张，肾血浆流量，肾小球滤过率、肾小管回吸收率与排泌能力均增加。同时由于肾髓质血流量增加，髓质内溶质浓度降低使渗透压降低，导致肾小管浓缩功能受损。甲亢时由于骨质分解增加，可发生中度高血钙而致肾脏病变甚至肾功能不全，少数患者可合并肾小管酸中毒。

(一)发病原因

研究发现甲抗的发病有多种原因，主要与自身免疫，遗传因素，其他发病原因如结节性甲状腺肿或腺瘤，亚急性甲状腺炎，慢性淋巴细胞性甲状腺炎，无痛性甲状腺炎，外源性碘增多，家族性高球蛋白血症(TBG)等因素有关，多种原因引起的甲亢在发病上各有特点或仍有不清之处，现分述如下：

1.免疫因素

1956年Adams等发现长效甲状腺刺激素(LATS)作用与TSH作用相近，它是一种由B淋巴细胞产生的免疫球蛋白(IgG)，是一种针对甲状腺的自身抗体，可与甲状腺亚细胞成分结合，兴奋甲状腺滤泡上皮分泌甲状腺激素而引起甲亢，甲亢患者中60%～90%LATS增多，此后又发现LATS-P物质，也是一种IgG，只兴奋人的甲状腺组织，又称为人甲状腺刺激免疫球蛋白(HTSI)，甲亢患者90%以上为阳性。

2.遗传因素

临床上发现家族性Graves病不少见，同卵双胎先后患Graves病的可达30%～60%，异卵仅为3%～9%，家族史调查除患甲亢外，还可患其他种类的甲状腺疾病如甲状腺功能减低等，或家族亲属中TSI阳性，这说明Graves病有家族遗传倾向，这种遗传方式可能为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传，也可为多基因遗传。

3.其他发病原因

(1)功能亢进性结节性甲状腺肿或腺瘤：过去认为本病多不属于自身免疫性疾病，因血中未检出IgG，TSI，IATS等免疫佐证，1988年国内曾报告单结节检出血清甲状球蛋白抗体和微粒体抗体，阳性率为16.9%(62/383)，多结节阳性率为54.7%(104/190)，这些结节中增生的甲状腺组织不受TSI调节，成为自主功能亢进性或功能亢进性甲状腺结节或腺瘤，目前甲状腺腺瘤与癌瘤发病还认为系由于肿瘤基因所致。

(2)垂体瘤分泌TSH增加，引起垂体性甲亢：如TSH分泌瘤或肢端肥大症所伴发的甲亢。

(3)亚急性甲状腺炎，慢性淋巴细胞性甲状腺炎，无痛性甲状腺炎等都可伴发甲亢。

(4)外源性碘增多引起甲亢，称为碘甲亢：如甲状腺肿病人服碘过多，服用甲状腺片或左甲状腺素钠(L-T4)过多均可引起甲亢，少数病人服用胺碘酮药物也可致甲亢。

(5)异位内分泌肿瘤可致甲亢：如卵巢肿瘤，绒癌，消化系统肿瘤，呼吸系统肿瘤及乳腺癌等分泌类促甲状腺激素可致临床甲亢。

(6)Albright综合征：在临床上表现为多发性骨纤维结构不良，皮肤色素沉着，血中AKP升高，可伴发甲亢。

(7)家族性高球蛋白血症(TBG)：可致甲亢，本病可因家族性有遗传基因缺陷或与用药有关。

不管哪种原因引起的甲亢，凡是导致甲状腺激素水平增高而引起肾脏病变的即为甲状腺功能亢进症的肾损害。

(二)发病机制

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是由多种原因引起血循环中甲状腺激素增多，并作用于全身组织器官所致的内分泌病，甲状腺激素分泌过多的病理生理作用是多方面的，作用机制尚未完全阐明，其对肾脏的主要影响有：

1.肾小球滤过率及肾小管回吸收率与排泌能力增加

甲状腺激素兴奋心肌交感神经，儿茶酚胺作用增强;甲状腺激素对心肌有直接作用，促进蛋白合成，增加心肌中Na+-K+-ATP酶活性，增加肌浆网中的Ca2 -ATP酶活性，增加肌球蛋白ATP酶活性，从而增加心肌收缩，增多心脏搏出量，静息时心率加速，周围血管阻力减少，动脉血压升高，表现为典型的高血流动力学循环，此时对肾脏的影响表现为肾血浆流量，肾小球滤过率增加，肾小管回吸收率与排泌能力增加。

2.尿浓缩功能受损

甲亢时由于肾髓质血流量增加，髓质内溶质浓度减少使渗透压降低，尿浓缩功能受损，甲亢时血清渗透压高于正常，同时并有高血钙，高尿钙，突出表现为多饮多尿，明显口渴，由于体内产热增高，进食，进水量增加以及胃肠道功能失调也可影响水排出，甲亢时血清钠与钾均正常，醛固酮分泌亦正常。

3.钙，磷代谢障碍

甲状腺激素可兴奋破骨和成骨细胞，导致骨质脱钙，尿钙，磷排出增加，血钙浓度则一般正常或稍高，血AKP可增高，此外，血钙升高的原因还可能与骨转移加速，PTH作用增强，降钙素缺乏及维生素D活性增强等因素有关，甲亢时促进肾脏产生高活性维生素D3代谢产物，其可刺激胃肠道吸收钙，减少肾小管回吸收钙与磷酸盐，促进尿磷排出增加，由于骨的吸收与形成均加速且以吸收加强为主，加上明显的钙磷代谢障碍，甲亢患者可发生骨质疏松。

4.肾小管酸中毒

甲亢时可合并远端型肾小管性酸中毒，可能与钙盐沉积影响肾小管功能有关，此外，由于甲亢时的自身免疫障碍，同时造成甲状腺和肾小管病变。

1.首先是有甲亢本身的临床表现

如怕热，多汗，多食，消瘦，心悸等，甲亢时基础代谢率(BMR)增高，可烦热，潮汗，体重减轻，工作效率低，肌肉消瘦，乏力，易疲劳，蛋白质代谢负平衡，胆固醇下降或正常，皮下脂肪消失，脂肪代谢加速，肝糖原与肌糖原分解增加，糖原异生增快，血糖可升高或出现餐后高血糖，糖代谢异常重者可发生糖尿病。

甲状腺激素可促进利尿，排钾与排镁，故甲亢时易发生水盐代谢与维生素代谢紊乱，如低钾性周期麻痹与低镁血症， 由于甲状腺激素兴奋心肌交感神经，增强儿茶酚胺作用，患者可出现心动过速，心律失常，心音增强，脉压加大，甚至心脏扩大，心尖部收缩期杂音，老年人易发生心房纤颤，心绞痛甚至甲亢性心脏病,与冠心病同时发生时可致心力衰竭。

精神与神经系统易产生精神紧张，如急躁，激动，失眠，头晕，多虑，易怒，多言，手抖，反射亢进，严重时可发生甲亢性精神病与自主神经功能紊乱。

因甲状腺激素可增加肠蠕动，消化系统受累易发生饥饿，食欲亢进，大便次数增多，消化不良性腹泻，营养与吸收不良，严重时可出现低蛋白血症及腹水，呈恶病质状态，甚至导致卧床不起，老年人多见。

甲亢引起内分泌系统功能紊乱，最常见的是性腺功能受累，女性闭经和月经不调，男性阳萎，但女性妊娠不受影响，分娩时应注意防止发生甲亢危象和心力衰竭。

另有眼球突出(超出16mm为突眼)，严重时上下睑不能闭合，眼球调节作用差，辐辏反射失调，交感神经活动亢进使上睑退缩，眼裂增宽与凝视，恶性突眼时眼压升高，可发生角膜溃疡，穿孔，结膜充血，水肿甚至失明。

严重者可发生甲亢危象;多并发贫血，胃病，高血压，高血脂，高黏血症及免疫功能紊乱等症。

2.肾脏受损的临床表现

甲亢时由于甲状腺激素分泌过多导致肾小球滤过率增加，肾小管回吸收率与排泌能力增加，肾髓质血流量增加，髓质内溶质浓度减少使渗透压降低，尿浓缩功能受损，患者可出现多饮多尿，明显口渴，可有轻度蛋白尿，可能与肾血流量增加有关，亦有报道合并肾病综合征者，肾功能不全时可有相应的临床表现，少数病人可合并肾小管酸中毒。

(一)治疗　　

对甲亢性肾损害的治疗应主要针对甲亢进行治疗。如有明显症状或为高血钙所致的肾损害，应努力降低血钙并积极对症治疗。　　

甲亢的治疗主要目的在于降低血中甲状腺激素的浓度，重新建立机体正常的代谢状态。目前，控制甲亢征候群基本的方法有：使用抗甲状腺药物及辅助药物治疗;放射性碘(131I)治疗和手术治疗3种，3种治疗方案各有利弊，选择前必须慎重考虑患者的年龄、性别、病情、合并症等多种因素。　　

1.抗甲状腺药物(ATD)的治疗

ATD治疗目前在国内应用最广。它的优点在于剂量调整比较方便，价格低廉，治疗后持续性甲减的发生率低;缺点是疗程较长，停药后复发率高，有时可产生较严重的药物副反应。　　

(1)药物种类：抗甲状腺药物主要为硫脲类衍生物;它又分为硫氧嘧啶类和咪唑类两种，前者有甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU);后者有甲巯咪唑即他巴唑和卡比马唑即甲亢平。目前国内使用最多的是丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑。　　

(2)适应证：　　

①青少年及儿童患者。　　

②轻、中度甲亢。　　

③妊娠妇女。　　

④甲状腺次全切除术后复发，又不适用于放射性131I治疗者。　　

⑤甲亢伴严重突眼者，可先用小剂量治疗。　　

⑥做手术前或放射性131I治疗前的准备。　　

⑦因伴严重器质性疾病，如严重心脏病、出血性疾病，而不能手术者。　　

(3)剂量与疗程：硫脲类治疗的总疗程至少为2年，大致可分为3个阶段。　　

①初治阶段：初治剂量需根据病情而定。对于症状严重或甲状腺肿大明显者，剂量应偏大;症状较轻、TGAb和TMAb的滴度极高、突眼明显及合并妊娠者，剂量应偏小。一般而言，对不同程度的患者，甲巯咪唑(thiamazole，tapazole，他巴唑)20～60mg/d;丙硫氧嘧啶(PTU)200～600mg/d较为适宜，均分3～4次服用。　　

初治阶段一般为1～3个月，症状常于2～3周开始缓解，如果服药3个月症状仍无改善时，应考虑加大剂量，并检查有无干扰因素，例如服药不规则，以及服用碘剂、感染等应激情况。　　

多数患者经3个月治疗后，多食、多汗、烦躁等症状明显改善，体重渐增，但能否进入减量阶段仍需根据具体情况而定。如患者上述症状明显改善，甲状腺开始缩小，颈部及心前区杂音减弱;FT4、TT4及T3均降至临界范围;在停用β受体阻滞药的情况下，静卧时心率稳定在80次/s左右时，可以考虑逐渐减量维持治疗。　　

②减量阶段：符合上述条件进入减量阶段后，可将药物剂量减少1/3，减量后观察2～4周，若病情稳定则再递减1/3，并密切观察。减量不能过急，当症状出现反跳时应适当回增剂量并稳定2～4周。　　

经1～3个月的减量后，若病情仍保持稳定，便开始进入维持量阶段，下列条件可供参考;甲亢的症状、体征基本恢复正常，并稳定至少2周;FT4、TT4及T3均在正常范围;超敏TSH上升至正常范围;在停用β受体阻滞药的情况下，日常生活时心率能稳定在85次/s以下。　　

③维持阶段：维持剂量的大小需根据个体情况而定，每个病人均可探索一个适合自己的剂量。患者可按照减量阶段的方法递减用药剂量，当减至某一剂量不能再减时(否则就出现症状反跳)，即为该患者的维持剂量。实践证明，多数患者的维持量为甲巯咪唑(他巴唑)2.5～10mg/d，PTU 25～100mg/d。维持阶段至少1年。　　

④停药：一般用药2年后才考虑停药，停药时须符合下列条件：各种症状、体征消失，病情稳定至少达1年;FT4，TT4，T3，超敏TSH等指标皆完全恢复正常至少达1年;至少连续2次TRAb检测为阴性，2次的间隔期为3～6个月;平时所需的维持剂量甲巯咪唑(他巴唑)<5mg/d，PTU<50mg/d。　　

在整个用药过程中应每隔2～3个月复查甲状腺激素的水平，除可用于判断疗效，还用于防止硫脲类过量引起的药物性甲减;若出现甲减应及时减量。经上述系统性治疗后，多数患者能康复，但对于伴有各种并发症及病情较重的患者，必须根据具体病情综合治疗，此时医师的临床经验甚为重要。　　

(4)其他辅助药物的治疗：　　

①肾上腺素β受体阻滞药：目前β受体阻滞药是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物，它虽然不能缩短甲亢的病程，但却能有效而迅速地控制高代谢征群，其中普萘洛尔(心得安)最常用。普萘洛尔(心得安)不仅能有效地控制高代谢征群，还能通过抑制5'-单碘脱碘酶来阻止外周血中的T4向T3转化。用法是20～90mg/d，分2～3次口服，剂量应根据患者的心率来调整。普萘洛尔不仅用于甲亢患者的长期辅助治疗，还广泛用于治疗甲亢危象、甲状腺的术前准备和术中应激等。近来美托洛尔(倍他乐克)也较常用，此药亦能通过抑制单碘脱碘酶阻止T4向T3转化。此类药物对有支气管哮喘、心脏传导阻滞、充血性心力衰竭等，以及甲亢妊娠分娩前的患者应慎用。　　

②甲状腺素片：关于使用抗甲状腺药物(ATD)的同时是否可合用甲状腺素片，目前争议较大。反对者认为甲亢患者再服用甲状腺激素会加重病情;支持者认为经抗甲状腺药物(ATD)治疗后血中TSH的浓度逐渐回升，而TSH能加重突眼和甲状腺肿，因此少量服用甲状腺素片可抑制TSH回升的速度，防止突眼的发生或恶化。另有报道称，合用甲状腺素片后甲亢的复发率比单用ATD者低。开始可用左甲状腺素钠(L-T4)片25～50μg/d或甲状腺素片20～40mg/d，以后随ATD的减量而相应地递减。虽然对是否合用甲状腺素片的争议较大，但遇到下列情况还是应当合并使用：　　

A.突眼明显者。　　

B.甲状腺明显肿大者。　　

C.胫骨前黏液性水肿者。　　

D.甲亢伴妊娠者。　　

E.服用ATD剂量较大者甲硫咪唑>40mg/d或PTU>4mg/d)。　　

③地塞米松：此药能在短期内迅速降低血中甲状腺激素的浓度，还能显著抑制外周血中的T4向T3转化，因此近年来认为是一种重要的辅助性药物。国内目前应用较少。笔者认为对于病情较重的患者，短期内适当加用地塞米松能迅速改善症状。用法是2～8mg/d，分次口服，症状减轻后即减量。　　

④碳酸锂(lithium carbonate)：此药原是抗躁狂药，因能轻度抑制甲状腺激素的释放，且有刺激骨髓生成粒细胞的作用，因而被用于甲亢。用量为300～600mg/d，分3～4次给药。但由于碳酸锂的疗效较弱而副作用较大，近年已很少使用，目前只用于对硫脲类药物过敏的患者。　　

⑤碘剂：禁止长期单独用碘剂或与ATD联合治疗甲亢，因为碘只能暂时性抑制甲状腺激素的释放，不能抑制其合成，所以使用碘剂不仅不能长期稳定地控制甲亢，反而会妨碍ATD的疗效。目前碘剂仅在下列情况时短期使用：　　

A.甲状腺的术前准备：以便减少腺体充血。　　

B.甲亢危象：在短期内抑制甲状腺激素的释放。　　

C.做放射性131I治疗后的辅助治疗。　　

(5)复发：抗甲状腺药物最大的缺点是疗程结束后甲亢易复发;用药疗程达3年的患者，复发率仍在50%以上，停药后复发的平均间隔期为1年。据统计疗程越长，甲亢的复发率越小，故近年主张疗程不宜短于4年。甲亢复发常有诱因，如妊娠、用含碘造影剂或服含碘食物、精神刺激、感染、创伤等，其中以过量服用含碘食物时最常见。　　

2.放射性131I治疗

用1131I治疗甲亢至今世界上已治疗约150万人，国内也有8万人左右。由于这种方法简便、安全、经济、疗效好、复发率低，目前在西方国家已成为治疗甲亢的主要方法。但此法属创伤性治疗，效果与手术相似，但易引发甲减，故必须慎重地选择病例。　　

3.手术治疗

甲亢患者的手术治疗主要是甲状腺次全切除术。　　

手术指征为甲状腺明显肿大、结节性甲状腺肿、有恶变可能者、药物控制不佳，或有毒性反应停药后又复发者、长期服药而随访有困难者。手术治疗后，大多数患者可获得痊愈，复发率很低。手术后可能并发出血、甲状腺危象、急性呼吸衰竭、喉返神经损伤、暂时性低血糖、永久性甲状旁腺功能减退及甲减，后者在甲状腺破坏性抗体浓度高者较易发生。　　

(二)预后　　

甲亢病情有三种转归：　　

1.30%左右患者经治疗后病情缓解，可达治愈。　　

2.30%左右患者病情呈波动性进展，或转为慢性病程或持续甲亢经久不愈，迁延10余年，此型多有复发并常有家族史。　　

3.30%左右甲亢患者虽经治疗，病情仍有加重，发生各种并发症而恶化，如发生甲亢危象，死亡率较高。

近年来临床上发生白细胞减少症者也较多，由于只能间断用药，甚至因发生危象而死亡，值得注意与重视。

近年来甲亢的发生率有所升高，预防甲亢发生和病情发展可以有效控制肾损害的发生，主要预防方法为：

1.沿海地区应注意膳食中含碘食物，建议勿用高碘饮食防止碘甲亢。

2.内陆地区尤其缺碘地区，补碘应有限制，服用甲状腺片剂也应注意时限。

3.定期普查 身体健康时应定期测甲状腺B超或甲状腺功能，以早期发现甲亢患者;被动发现的甲亢患者，病情多已延误2～3年之久。

4.预防甲亢危象 甲亢危象系本病的严重表现，如延误救治常可引起死亡;该征主要诱因为精神刺激，感染，手术前准备不充分等，故应强调积极预防，措施有以下几点：

(1)避免精神刺激。

(2)预防和尽快控制感染。

(3)不任意停药。

(4)手术或放射性核素碘治疗前，做好准备工作。

诊断标准

本病的诊断须在确诊甲亢的基础上，如合并有上述肾脏受损的临床表现和明确的实验室检查指标者，应考虑由甲亢引起的肾脏疾病。

甲亢的诊断：依据甲亢高代谢的临床表现和甲状腺弥漫性肿大的典型体征和实验室检查诊断不难，甲亢时血清促甲状腺激素(TSH)降低，血清总甲状腺素(TT4)，总三碘甲腺原氨酸(TT3)，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)和血清游离甲状腺素(FT4)均可增高者诊断即可成立，甲状腺刺激抗体(TS-Ab)阳性或TSH受体抗体(TR-Ab)阳性，可进一步证实本病为自身免疫性甲状腺亢进症(Graves病)，因Graves病是自身免疫性甲状腺病的一种，所以也可同时出现甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)阳性，甲状球蛋白抗体(TG-Ab)阳性。

少数患者TSH降低，FT4正常，但是血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)增高，可以诊断为T3型甲亢，总甲状腺素(TT4)和总三碘甲腺原氨酸(TT3)由于受到甲状腺激素结合球蛋白水平的影响，在诊断甲亢中的意义次于FT4和FT3。

131I摄取率：24h摄取率增加，摄取高峰提前。

鉴别诊断

与下列一些疾病鉴别：

1.应与其他原因所致的多尿鉴别，如尿崩症，糖尿病等。

2.肾脏情况继发于高钙血症者应与其他原因的高钙血症鉴别，如原发性甲状旁腺功能亢进症，肿瘤，结节病等。

3.肾小管酸中毒亦应与其他原因所致者鉴别。

4.还应与肾脏本身疾病鉴别。

甲亢性肾脏受损临床相关并发症主要有肾小管酸中毒，个别报道有合并肾病综合征，甲亢本身可有累及多个系统，常见并发症有以下几种。

1.甲亢性心脏病

16～73岁都可发病，发病率占甲亢患者的13.4%～21.8%，常发生于甲亢后2～3年，除有典型甲亢临床表现外，其心电图常有窦性心动过速，心房纤颤，心房扑动，房室传导阻滞，室性期前收缩，心肌损伤与心肌肥大等，心脏扩大可呈主动脉瓣型，或左右心扩大型，甲亢治愈后心脏病可随之好转，本病常应与心肌炎，冠心病，风湿性心脏病及其他心脏扩大疾病鉴别诊断。

2.甲亢性周期性麻痹

本病多发生在男性青壮年身上，常与甲亢性肌病相混，甲亢肌病的血钾正常，肌电图异常，而甲亢周期性瘫痪则有：

(1)血钾<3.5mmol/L，系钾代谢异常。

(2)钾分布异常：血糖升高可使钾由细胞外移向细胞内。

(3)中枢神经系统兴奋性增强，迷走神经促进胰岛素释放增多后可促进钾分布进一步异常。

(4)免疫因素可致IATS，LATS-P，T3及T4等水平升高，甲状腺激素促进钾水平降低。

(5)甲亢的高肾上腺素能状态可促进钾水平下降而发生甲亢性周期性麻痹，本型应与巴特综合征(Bartter syndrome)，家族性周期性麻痹症，低镁血症，醛固酮增多症，重症肌无力以及药物性低钾血症鉴别。

3.甲亢危象型

发病占甲亢1%～2%，老年人较多见，常与感染，精神创伤，手术，分娩，劳累过度，突然停药，药物反应及其他并发病等因素有关，致使甲亢加重，交感神经活动功能加强而致危象，危象前期即可发热达39℃以上，脉率达120～160次/min，躁动不安，食欲不振，恶心，呕吐，腹泻，精神恍惚，大汗不止，嗜睡，发展至半昏迷与昏迷，昏迷患者说明已有危象，十分危险，白细胞升高，肝功能异常，GPT，GOT，胆红素等均可升高，可有脱水，低血压，电解质紊乱，酸中毒，心力衰竭及肺水肿等，血清T3，T4，FT3，FT4均可升高，死亡率较高，必须就地及时抢救。