高钙血症

高钙血症是指血清离子钙浓度的异常升高。

当进入细胞外液的钙(肠，骨)超过了排出的钙(肠、肾)则发生高钙血症，血钙浓度高于2.75mmol/L，引起高钙血症的病因有两大类：PTH依赖性和非PTH依赖性高钙血症。

一般认为血清钙在3.75mmol/L以上，可发生高钙危象，处理不当有生命危险，是一种临床急症。

(一)发病原因

1.PTH依赖性高钙血症

(1)甲状旁腺功能亢进症：有散发性和遗传性，前者包括原发性甲状旁腺功能亢进症(增生，腺瘤和癌)，三发性甲状旁腺功能亢进症(慢性肾功能衰竭和维生素D长期缺乏)，少数为分泌PTH或PTH相关肽(PTHrP)的肿瘤，

(2)家族性低尿钙性高钙血症：本病为常染色体显性遗传，病因为钙受体(CaSR)基因发生突变而使钙受体失活，使PTH分泌阈值下降，表现有轻度高血钙，低血镁，高氯性酸中毒。

(3)锂盐中毒：锂可使PTH分泌的钙调定点升高，在血钙升高后PTH分泌仍继续分泌，并可伴有甲状旁腺增生和腺瘤形成。

2.非PTH依赖性高钙血症

(1)维生素D中毒：即在治疗儿童佝偻病，成人骨软化，甲状旁腺功能减低或肾性骨营养不良症时使用维生素D剂量过大，使肠钙吸收增加而引起高钙血症，一般为轻度，无症状，停药后可恢复。

(2)恶性肿瘤：多见于易发生骨转移的恶性肿瘤(如乳腺癌，支气管肺癌，肾癌和血液系统的恶性肿瘤)，但无骨转移的恶性肿瘤也可发生高钙血症，前者引起高钙血症的机制是癌细胞直接溶解骨质，使骨钙释放入血循环中;后者为癌细胞产生和释放体液因子，如白细胞介素-1和白细胞介素-6，转变生长因子-α(TGF-α)，肿瘤坏死因子(TNF)和前列腺素E(PGE)等;有些癌细胞还可产生PTH和PTH相关肽(PTHrP)，后者也可与PTH受体结合使骨重吸收增加;癌细胞还可产生破骨细胞活化因子，使骨的重吸收增加。

(3)肉芽肿疾病和结节病(sarcoidosis)：结节病引起高钙血症者为2%～12%，糖皮质激素治疗可使其血钙降低，肉芽肿病变包括结核病，Wegener肉芽肿，真菌感染，滑石粉尘肺，铍尘肺等。

(4)乳碱综合征：过去消化性溃疡长期饮用牛乳及碱性药物可引起高钙血症，现代已少用，故少见。

(5)嗜铬细胞瘤：少数嗜铬细胞瘤者可有高钙血症，可能与儿茶酚胺刺激PTH分泌，使骨重吸收增加所致。

(6)使用噻嗪类利尿药：长期大剂量使用此类药物可引起高钙血症，一般为暂时性，停药后即可恢复。

(7)限制活动：因缺乏骨骼肌对骨骼的牵拉，加之体重对脊柱和下肢的压力刺激减少，使骨重吸收超过骨形成，使血钙升高，此等病人易发生骨质疏松。

(8)横纹肌溶解症：其引起的肾功能不全的恢复期可发生高钙血症，因沉积在肌肉和软组织的钙被动员出来。

(9)透析病人：可发生铝中毒，铝中毒可引起高钙血症。

(10)维生素A中毒：引起高钙血症。

(11)有甲状旁腺增生病人做肾移植术后：由于PTH增多，加上移植肾排钙减少可引起高钙血症。

(二)发病机制

发生高钙血症的因素主要有：过多的钙从骨扩散入细胞外液，钙从肾脏由尿排出减少，肠黏膜吸收过量的钙，但常为不同因素共同作用所致，钙从骨的动员是由促进骨吸收的因子介导的，这些激活因子包括系统因子[如PTH，1,25-(OH)2D3]和局部作用因子，如各种淋巴因子，尿钙排出减少可导致高钙血症，特别是在骨转换增强时更容易发生，肾损害，体液减少皆可引起肾钙排泄减少，激素水平异常也可导致尿钙排出减少和肠道吸收钙增加，诱发高钙血症。

甲状旁腺功能亢进导致高血钙，甲状旁腺功能亢进症分为原发性和继发性两类，前者多由于腺瘤，增生或癌引起;后者多继发于低钙血症刺激甲状旁腺引起PTH分泌过多，促进破骨细胞活性，破骨过程超过成骨过程，钙自骨释放入血，使血钙升高。

恶性肿瘤骨转移引起骨质破坏，脱钙而致高血钙，非骨骼转移的恶性肿瘤及非甲状旁腺肿瘤引起的高钙血症，其机制可能是由于肿瘤分泌甲状旁腺激素样多肽而致血钙升高。

肠黏膜吸收过量钙多见于维生素D中毒所致的高血钙，当维生素D过多时，一方面肠黏膜吸收钙增加，血钙增高;另一方面使骨组织破骨活跃，骨钙外流，血钙增高，高血钙抑制PTH分泌，则肾小管再吸收磷增加，血磷增高。

高钙血症的临床表现与血钙升高幅度和速度有关，根据血钙水平，高钙血症可分为轻度：血钙在2.7～3.0mmol/L之间;中度：3.0～3.4mmol/L之间;重度：3.4mmol/L以上。

1.神经精神症状：轻者只有乏力，倦怠，淡漠;重者有头痛，肌无力，腱反射减弱，抑郁，易激动，步态不稳，语言障碍，听力，视力和定向力障碍或丧失，木僵，行为异常等精神神经症状，高钙危象时可出现谵妄，惊厥，昏迷，神经精神症状的发生主要是高钙对脑细胞的毒性，可干扰脑细胞电生理活动。

2.心血管和呼吸系统症状：可引起血压升高和各种心律失常，心电图可见Q-T间期缩短，ST-T改变，房室传导阻滞和低血钾性u波，如未及时治疗，可引起致命性心律不齐，因高钙血症可引起肾排水增多和电解质紊乱，使支气管分泌物黏稠，黏膜细胞纤毛活动减弱，支气管分泌物引流不畅，易招致肺部感染，呼吸困难，甚至呼吸衰竭。

3.消化系统症状：表现为食欲减退，恶心，呕吐，腹痛，便秘，重者发生麻痹性肠梗阻，钙可刺激胃泌素和胃酸分泌，故高钙血症者易发生消化性溃疡，钙异位沉积于胰腺管，且钙刺激胰酶大量分泌，故可引发急性胰腺炎。

4.泌尿系统症状：高血钙可致肾小管损害，使肾小管浓缩功能下降，加之大量钙从尿中排出，从而引起多尿，烦渴，多饮，甚至失水，电解质紊乱和酸碱失衡，钙在肾实质中沉积可引起间质性肾炎，失盐性肾病，肾钙质沉积症，最终发展为肾功能衰竭，也易发生泌尿系感染和结石。

5.钙的异位沉着表现：高钙血症易发生异位钙沉着，可沉着于血管壁，角膜，结合膜，鼓膜，关节周围和软骨，可分别引起肌肉萎缩，角膜病，红眼综合征，听力减退和关节功能障碍等。

6.血液系统：因钙离子可激活凝血因子，故可发生广泛性血栓形成。

7.高血钙危象：血钙增高至4mmol/L以上时，表现为多饮，多尿，严重脱水，循环衰竭，氮质血症，如不及时抢救，患者可死于肾功能衰竭和循环衰竭。

在少数严重的病例可有神经系统的表现包括嗜睡，乏力和反射减弱，心电图Q-T间期缩短提示高钙血症，心动过缓和Ⅰ度房室传导阻滞也有报道，急性高钙血症可出现明显的血压升高，胃肠道表现包括无力性便秘和厌食，在严重病例可有恶心和呕吐，不同原因的高钙血症都可伴随急性胰腺炎。

(一)治疗　　

应根据血钙升高的程度采取不同的治疗对策。　　

1.轻度高钙血症的治疗

轻度高钙血症是指血症在2.75mmol/L以上，3.0mmol/L以下。高钙血症治疗的目的在于将血钙降低。对甲状旁腺功能亢进者的处理尚有不同意见。如无威胁生命的高钙血症、骨密度正常者可进行观察，监测血清钙、肾功能、骨密度和尿钙排泄。　　

当有下列情况者应考虑手术治疗：

①血钙高于2.85mmol/L;

②有威胁生命的高钙血症发作;

③肌酐清除减少到只有同年龄健康人的70%;

④有肾结石;

⑤24h尿钙>100μmol(400mg);

⑥骨密度减低超过正常人的2SD。可采用钙受体协同剂R-568。此药抑制PTH分泌，抑制的程度与剂量相关。用最大剂量时可使血离降低0.125～0.25mmol/L)，尿钙也减少，但血浆PTH无变化。求偶素还可防止骨丢失和心血管病的发生。轻度高钙血症病人应避免使用所有的利尿药，因利尿药虽可增加尿钙排泄，但也使细胞外液缩减而增加钙从肾小管重吸收，从而使血钙升高。噻嗪类利尿药应禁用，此类利尿药可减少尿钙排泄。双磷酸盐对甲状旁腺功能亢进症引起轻度高钙血症降血钙的作用不大，故不需采用。　　

2.中度高钙血症的治疗

指血钙浓度在3.0～3.4mmol/L之间。此等病人多有症状，与血钙升高的速率有关。除治疗引起高钙血症的原发性疾病外，可采取后述治疗措施，包括：

①静脉滴注生理盐水扩容，使患者轻度“水化”。

②如果欲使血钙下降快些，可用襻利尿药(但禁用噻嗪类利尿药)。如有肾功能不全，襻利尿药剂量要大些。静脉滴注生理盐水加用襻利尿药，可使血钙在1～2天内下降0.25～0.75mmol/L。如果血钙下降不理想，可再加用双磷酸盐口服。　　

3.重度高钙血症的治疗

重度高钙血症指血钙在3.75mmol/L(13.5mg/dl)以上，即高钙危象。不管有无症状均应紧急处理。治疗方法包括：

①扩充血容量;

②增加尿钙排泄;

③减少骨的重吸收;

④治疗原发性疾病。　　

扩充血容量可使血钙稀释，增加尿钙排泄。只要病人心脏功能可以耐受，在监测血钙和其他电解质、血流动力学变化情况下，可输入较大量的生理盐水。　　

用襻利尿剂可增加尿钙排泄。　　

用双磷酸盐以减少骨的重吸收，使血钙不被动员进入血液。双磷酸盐可抑制破骨细胞活性。双磷酸盐可与骨矿物质牢固结合，并对膦酸酶裂解作用有抵抗，且半衰期长。可将双磷酸盐放在500ml以上生理盐水中静脉滴注，于4h内滴完。各种双磷酸盐的给药途径、用量和降血钙的效果(表2)。 　　

其他抑制骨重吸收的药物还有：　　

(1)氨磷汀(amifostine，WR-2721)：此药为有机三磷酸盐，为放射治疗或化学药物治疗肿瘤中的正常组织保护剂，它可抑制PTH分泌以使血钙降低，并能直接抑制骨的重吸收，减少肾小管钙的重吸收。　　

(2)降钙素：有鲑鱼及鳗鱼降钙素，可抑制骨的重吸收，促进尿钙排泄，从而使血钙降低。鲑鱼降钙素剂量为2～8U/kg，鳗鱼降钙素剂量为0.4～1.6U/kg，每6小时肌注或皮下注射1次，6h内可使血钙降低0.25～0.5mmol/L。但作用时间短，且在几小时或几天内出现“逸脱”现象而失效。与糖皮质激素或光辉霉素合用有协同作用，且糖皮质激素可消除前述降钙素的“逸脱”现象。　　

(3)糖皮质激素：除甲状旁腺功能亢进症外，可用以治疗其他原因所引起的高钙血症，还可作为高钙血症病因的鉴别诊断。口服泼尼松40～80mg/d，或200～300mg氢化可的松静脉滴注，持续3～5天，其起效作用慢，维持时间短，故常与其他降钙药物联合应用。　　

(4)光辉霉素(普卡霉素)：具有抑制DNA合成，减少骨重吸收和拮抗PTH应用。静脉注射25～50mg/kg，血钙可于36～48h降至正常。因其毒性大，故一般只注射1次，必要时可在第1次用药后5～7天重复1次。此药对肝、肾和造血系统有毒。　　

(5)顺铂(cisplatin)：有直接抑制骨的重吸收作用，具有安全、有效和疗效持久的特点，其疗效最短可维持4天，最长可达115天，平均38天，1次静脉滴注剂量为100mg/m2。癌症引起的高钙血症在其他降钙药无效时可采用此药治疗。　　

(6)西咪替丁：300～600mg加入生理盐水中静脉滴注，每半小时1次。　　

(7)钙螯合剂：依地酸二钠可与钙形成可溶解的复合物，从尿中排出。每天2～4g加于生理盐水中静脉滴注，于4h滴完。此药对肾有毒，故有肾功能不全者应慎用或不用。对肾功能严重不全者可用透析治疗。　　

(二)预后　　

轻度高钙血症一般无症状，中度和重度者常有症状，重度者可出现高钙危象。

积极治疗原发疾病。

诊断标准

1.高钙血症是指血清离子钙浓度升高，通常临床上测定血钙为血浆总钙，>2.7mmol/L即可认为是高钙血症，血浆总钙包括蛋白结合钙，复合钙和离子钙，血清白蛋白含量和血液酸碱平衡直接影响着离子钙的浓度，在分析血清总钙浓度的诊断价值时，应考虑其影响因素。

2.高钙血症最常见原因为原发性甲状旁腺功能亢进症 本病进展缓慢，早期50%患者仅仅表现为高血钙，低血磷和甲状旁腺增高，临床上勿轻易放过高钙血症这一早期诊断线索。

3.出现下列临床线索，应警惕高钙血症 反复胃，十二指肠溃疡;反复发作急性胰腺炎;反复出现泌尿道结石或肾绞痛;反复发生病理性骨折;不明原因的肌无力及肌萎缩。

鉴别诊断

要和可引起高钙血症的有关疾病鉴别：

①恶性肿瘤性高钙血症。

②多发性骨髓瘤。

③三发性甲状旁腺功能亢进。

④结节病。

⑤维生素A或D中毒。

⑥甲状腺功能亢进。

⑦继发性甲状旁腺功能亢进。

⑧假性甲状旁腺功能亢进。

⑨钙受体病等，选择性静脉插管从甲状腺，肿瘤引流区和外周静脉取血，比较血PTH或氨基端PTH可明确pH值TP和异源性PTH分泌瘤的诊断。

1.高钙血症的许多表现，对于原发病来说并不是特异的，极严重的高钙血症可引起昏迷和死亡。

2.高钙血症有干扰抗利尿激素的作用，因此可以导致多尿和烦渴，明显的高钙血症可伴有肾功能可逆性的减退，如果高钙血症持续存在，肾功能将发生永久性的损害，特别是当血磷也升高时，高钙血症可导致肾钙化和间质性肾炎，肾结石也可发生，在伴有高磷血症的患者，钙有很大可能沉积在其他软组织，包括皮肤和角膜。

3.高钙血症易诱发洋地黄中毒，应警惕。