肺组织细胞增生症

组织细胞增生症为一组少见的原因不明疾病，该病名由Lichtenstein于1953年提出。该病多发生于儿童，其发病，临床症状及病变范围差异很大，但病理上有着共同的病理特征，即组织细胞异常增生，现已证实此组织细胞具有朗格汉斯组织细胞(langerhans’ histocyte)特征，故本病现又称为朗格汉斯组织细胞增生症。

肺朗格汉斯组织细胞增生症可以原发于肺脏，也可是全身系统性病变的一部分。以前有关该病的命名较为混乱，把局灶性病变称为嗜酸性细胞肉芽肿，而把系统性病变则称为letter-Siwe病(莱-雪病)和Hand-Schüller-Christian病(汉-许-克病)。为了避免混淆，美国组织细胞学会于1997年将此类疾病按照累及器官情况，提出了新的分类方法。

(一)发病原因

病因不明。

(二)发病机制

1.病理表现 肺组织细胞增生症的典型病理改变是激活的朗格汉斯细胞构成了松散的肉芽肿组织，其中伴随有淋巴细胞和炎性细胞浸润，后者主要包括嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，肉芽肿组织中的朗格汉斯细胞形态与正常组织中的朗格汉斯细胞形态大致相似，为中等大小，直径约15μm，其细胞界限不甚清楚，细胞核是典型的不规则状并且折叠明显，细胞质苍白，轻度嗜酸性，电镜下该细胞细胞核明显，细胞质内含有分化良好的高尔基体及丰富的内质网和线粒体，其特征性的改变是电镜下可以见到Birbeck体，肉芽肿组织中的朗格汉斯细胞表面可表达Ⅰ和Ⅱ类组织相容抗原，β2整合素(CDlla/CDllc/CD18)，黏附素(CD54，CD58)，白细胞共同抗原(CD45 RO)和细胞内S-100蛋白等，肺朗格汉斯细胞肉芽肿病变呈灶性分布，其间被正常的肺组织所分隔，它们在远端细支气管的中央，浸润和破坏气管壁，从这个意义上说，肺朗格汉斯细胞肉芽肿应当是一种细支气管疾病而不是弥漫性间质性肺病，肉芽肿与邻近的组织边界不清，肉芽肿可向邻近的肺泡扩展，周围的肺泡腔内含有大量的巨噬细胞(像脱屑性间质性肺炎，DIP)其中伴随有朗格汉斯细胞，肉芽肿病变周围有较多淋巴细胞浸润，其中大部分为CD4 α/βT淋巴细胞，没有受到肉芽组织侵犯的肺组织通常是正常的，但由于受到吸烟的影响，这些肺组织通常也存在着一些非特异性的改变。

2.其他机制 最近的研究表明朗格汉斯组织细胞增生症(LCH)中的朗格汉斯细胞是克隆来源的，提示这些细胞的异常在LCH的发病过程中起重要作用，正常的肺朗格汉斯细胞通常仅出现在支气管的黏膜上皮中，而肺LCH的肉芽肿病变则通常位于细支气管中央，提示支气管上皮的微环境可能在决定朗格汉斯细胞的聚集过程中起重要作用，由于吸烟与肺LCH密切相关，而吸烟对支气管上皮的损害最为明显，故有人认为吸烟导致的支气管上皮损害可能与朗格汉斯细胞在肺内聚集有关，上皮细胞在受到刺激时可以产生许多能够影响朗格汉斯细胞增殖，分化和寿命的细胞因子(如粒细胞单核细胞集落刺激因子等，GM-CSF)，从这个角度来说，上皮细胞产生过量的细胞因子可能在肺LCH的起始过程中起重要作用，此外，其他气道上皮细胞如神经内分泌细胞产生的介质如蛙皮素样多肽，可能在肺LCH的发病过程中也起一定作用，由于支气管上皮在肺LCH中被迅速破坏，说明上皮细胞不是朗格汉斯细胞增生的持续因素，肺LCH中的朗格汉斯细胞本身可通过自分泌或旁分泌功能，产生多种细胞因子包括GM-CSF，TNF-α，IL-1，IL-6等可能在维持肺LCH持续发展过程中起重要作用。

无论吸烟在LCH发病机制中起何作用，但仅有一小部分吸烟者罹患此病，提示还有其他因素参与其发病过程，最近，有学者通过对女性患者的X染色体降解过程发现，不论是局灶性病变部位的朗格汉斯细胞还是弥漫性病变部位的朗格汉斯细胞均来源于同一个克隆，提示LCH可能与肿瘤类似是由于朗格汉斯细胞克隆增生而来，此外，朗格汉斯细胞的前体细胞发生染色体突变可能在LCH发病过程中也起一定作用，目前认为，朗格汉斯细胞表面的克隆标记对LCH的发生是必要的，但其功能行为学异常较恶性肿瘤轻，举例来说，突变可以导致朗格汉斯细胞的前体细胞对正常细胞因子的信号反应增强，从而导致朗格汉斯细胞的前体细胞的克隆繁殖，随着不断的分化，这些朗格汉斯细胞逐渐丢失其再生能力，但它们仍继续保留一些临床表现的异常，如对化学趋化因子信号反应的增强和凋亡程度的降低，总之，LCH的发病机制目前尚不清楚，进一步了解朗格汉斯细胞克隆增生的分子生物学机制，对阐明LCH的发病机制有重要意义。

肺朗格汉斯组织细胞增生症可发生于任何年龄，多器官和多系统的朗格汉斯组织细胞增生症通常在婴儿和儿童，但肺部受累通常不是主要临床表现，相反，仅累及肺脏的肺朗格汉斯组织细胞增生症多发生于20～40岁年龄组，无明显性别差异，肺朗格汉斯组织细胞增生症临床表现差异很大，约25%的病人无临床症状，仅在体检时偶然发现，有些病人则在发生气胸或呼吸道症状后，在做X线检查时发现，病人最常见的症状是干咳(56%～70%)和呼吸困难(40%)，其他临床症状包括胸痛(10%～20%)，乏力(30%)，体重下降(20%～30%)，发热(15%)，约半数的病人发病前有鼻炎的病史，咯血较为少见不到5%，约25%的病人可发生反复发作的气胸。

有4%～20%的病人可有骨骼的囊性病变，病人通常可有局灶性骨痛或病理性骨折，少数病人(约15%)可有中枢神经系统受累并且提示预后不良。

体格检查：一般无明显异常发现，“爆裂音”和“杵状指”一般不常见，继发性肺动脉高压可以见到，但往往被忽视，疾病晚期可以出现肺源性心脏病。

(一)治疗

由于肺组织细胞增生症是一种少见病并且通常可以有部分患者可以自行缓解，因此有效的治疗方法很难评价。到目前为止，尚无双盲对照试验来证明何种治疗是有效的。口服糖皮质激素对控制病人症状有效。常规的剂量是泼尼松(强的松)每天0.5～1.0mg/kg，逐渐减量直至6～12个月。最近的一项研究表明，糖皮质激素可以改善刚发病病人症状和胸部X线表现，但对肺功能改善无明显的影响。其他一些细胞毒性药物如硫酸长春碱(长春碱)和依托泊苷(足叶乙甙)虽然被经常用来治疗儿童患者的弥漫性组织细胞增生症，但对于仅有肺部受累的成年患者，应当避免使用此类药物。

由于吸烟与肺组织细胞增生症有着密切的相关性，因此对于此类病人应尽最大努力劝阻病人戒烟。虽然到目前为止尚不能证明戒烟能够使病情好转，但戒烟可以降低支气管肺癌、冠心病、慢性阻塞性肺部疾病和呼吸道感染的发生率，而支气管炎和呼吸道感染又是肺组织细胞增生症患者急性加重的最常见原因。

气胸的治疗与其他气胸治疗方法相同，可以行胸腔闭式引流或胸膜硬化术，但对将要行肺移植的病人，胸膜硬化术应尽量避免。

对于晚期肺组织细胞增生症和严重肺动脉高压患者，可考虑行肺移植治疗，但有一部分患者在肺移植后可再出现肺组织细胞增生症，并伴有严重的肺功能恶化，此并发症对生存率的影响目前尚未肯定。

(二)预后

肺组织细胞增生症的临床病程差异很大，约50%的病人可以自然或经糖皮质激素治疗后消退，10%～20%的病人呈进行性进展，反复出现自发性气胸，最后发生呼吸衰竭和肺源性心脏病而死亡。有几种因素与病人的预后有关，它们包括发病年龄过小或过大、系统性症状持续存在、反复发作的气胸、合并有肺外表现、弥漫性囊性改变和发病早期即有显著的肺功能异常等。怀孕不影响肺组织细胞增生症的预后，因此如果无呼吸功能不全，肺组织细胞增生症不是妊娠的禁忌证。另外肺组织细胞增生症患者合并淋巴瘤和肺癌的几率明显增加，究其原因，有些学者认为可能与吸烟或在原来肺组织瘢痕的基础上发生所致。

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

肯定的诊断依靠病理学检查，虽然经纤支镜肺活检有时可以明确诊断，但开胸肺活检的诊断率要比经纤支镜肺活检更好，病史和体格检查一般无特异性，吸烟的病史对诊断有一定帮助，但不是惟一的，胸部CT检查对典型病例有一定意义，但非典型表现也不能完全排除诊断。

应与慢性外源性过敏性肺炎，非淋巴管平滑肌瘤和韦格内肉芽肿等相鉴别。

可并发自发性气胸及呼吸功能衰竭，晚期可出现肺心病。