布氏菌病

广泛流行于世界许多国家，高发地区为地中海地区，亚洲，中南美洲等，全世界每年新发病例约500000。新中国成立前本病流行严重，新中国成立后成立了专门防治机构，发病率已明显减少，但自1994年以来，我国人畜布氏菌病又有回升，很多已经基本控制的地区又有新的人畜布氏菌病流行，如山东省滨州地区，河北省磁县以及山西省，辽宁省等。产生疫情回升的主要原因是“不经检疫家畜的自由贸易，交换和流动”，此外，放松对乳及肉等畜产品的监督、管理，消毒，家畜不能及时、广泛免疫，以及防治队伍涣散，对布氏菌病防治松懈麻痹等都是重要原因。因此，我们必须加强对布氏菌病的防治以期达到在全国范围内长期基本控制的目标。

(一)发病原因

布鲁菌属(Brucella)为不活动，微小，革兰阴性的多形性球杆菌，无荚膜，鞭毛，芽孢及天然质粒，根据1985年布鲁菌专门委员会的方案，布鲁菌可分为六个生物种19个生物型，即羊种(马耳他布鲁菌，Br.melitensis)(生物型1～3)，牛种(流产布鲁菌，Br.abortus)(生物型1～7，9)，猪种(Br.suis)(生物型1～5)，以及绵羊附睾种(Br.ovis)，沙林鼠种(Br.neotomae)，犬种(Br.canis)(各一个生物型)，本菌生物型较多的原因，可能是由于同一种可在不同种类宿主体内繁殖，从而发生遗传变异较多的缘故，例如，某一混放牧区内，从羊体内曾分离出牛1，牛3，牛7，和牛9，从猪体内曾分离出牛1和牛6等，本菌分型对临床和流行病学均有重要意义，从临床看，六个种中以羊，牛，猪三种的意义最大，其余三种仅犬种偶感染人，前三种中，又以羊种的致病力最强，感染后症状较重，可引起暴发流行;牛种的致病力最弱，感染后症状较轻，甚至无症状，常呈散发，各菌株的致病力也不相同，羊种，猪种的强毒株的致病力强，而其弱毒株和牛种的各种毒株的致病力均弱，从流行病学看，分型更有重要意义，如传染源的追踪，流行病学调查等，我国主要为羊种流行，其次为牛种，猪种仅存在于少数地区，近年发现，我国很多地区犬中有犬种感染，其感染率可达7.5%，人群感染率也较高，尚需进一步证实，本菌生长对营养要求较高，但即使在良好培养条件下生长仍较缓慢，因此培养至少4周仍无菌生长才能判定为阴性，本菌为需氧菌，但猪种生长时，特别是初代培养时需5%～10%的二氧化碳，本菌致病毒力因子的物质基础是LPS，外膜蛋白(OMP)和某些毒力相关因子(如过氧化氢酶，尿素酶，Cu/Zn超氧歧化酶等)，现已证明S型菌毒力明显高于R型菌，是因R型菌细胞壁中缺少S型菌的LPS，S型菌抗机体吞噬细胞能力强于R型菌有关，布鲁菌在自然环境中生命力较强，故可通过多种途径传播，在病畜的分泌物，排泄物及在畜的脏器中能生存4个月左右，在牛奶中可存活18个月，皮毛上可存活4个月，但对常用的物理化学消毒法均较敏感，湿热60℃ 10～20min或日光下暴晒10～20min或3%含氯石灰澄清液数分钟均可杀死，本菌各种之间有共同抗原，故一种有效菌苗对各种均有预防作用，在抗生素等的作用下本菌可变成L型，此型可在体内长期存在并可逆转为普通型，这可能和复发有关。

(二)发病机制

研究很多，但迄今尚未完全阐明，一般认为，布鲁菌经皮肤黏膜侵入人体后，主要经淋巴管侵入局部淋巴结生长繁殖并被巨噬细胞吞噬，如在该处未被消灭则形成感染灶，经大量生长繁殖后冲破淋巴结屏障而进入血液循环，在血循环中布鲁菌继续生长，繁殖，死亡，释放内毒素，遂产生菌血症，毒血症，内毒素在急性期症状的发生中起重要作用，1mg内毒素可使体温上升至40.5℃并引起严重的全身症状，此时如人体的免疫功能正常，可通过T细胞，巨噬细胞和特异性抗体的联合作用将细菌清除而痊愈，如果特异性免疫功能不能将细菌清除，则细菌可随血液，特别是巨噬细胞进入各器官组织形成感染灶或迁徙性病灶，病灶中的细菌又可多次进入血液循环而形成复发和各种变态反应性表现，至慢性期，则细菌主要局限于各器官组织，形成局部病变，也可能细菌已被清除，而由变态反应引起局部病变，布鲁菌主要寄生于细胞内，抗菌药物不易进入而发挥作用，这可能是难以根治的原因之一，本病的病理变化极为广泛，几乎所有器官组织均可被侵犯，其中以单核吞噬细胞系统最为常见，在急性期常有弥漫性细胞增生，慢性期则可出现由上皮细胞，巨噬细胞，浆细胞及淋巴细胞组成的肉芽肿，这种肉芽肿和人类结节病的病变类似，无干酪样坏死，乃本病的典型病变，其余如心血管系统，运动系统，生殖系统，神经系统等均常有轻重不等的病变。

本病的临床表现非常复杂，因此分型困难，根据1977年我国北方防治地方病领导小组办公室颁发的“人布氏菌病的诊断和治疗效果判定试行标准”，临床分型为急性期，慢性期活动型及慢性期相对稳定型，潜伏期7～60天，平均2周，少数患者可达数月至1年以上。

1.急性期 病多缓起，主要症状为发热，多汗，关节痛，睾丸肿痛等，发热多为低热和不规则热，5%～20%出现典型的波浪形，其特点为：发热2～3周后，间歇数天至2周，发热再起，反复多次，发热时中毒症状不明显，有时退热后症状反比发热时为重，故又曾称本病为波状热(undulant fever)，多汗亦为本病突出的症状之一，常于夜间或凌晨热退时大汗淋漓，关节痛常较剧烈，与风湿热类似，呈游走性，主要累及大关节，睾丸肿痛最具特征性，约占男性患者的20%～40%，乃睾丸炎及附睾炎所致，多为单侧，肝脾肿大也很常见，其他尚可有头痛，神经痛，淋巴结肿大，皮疹等。

2.慢性期 病程超过一年，称为慢性期，可由急性期发展而来，也可无急性期病史直接表现为慢性，凡慢性炎症表现明显者：低热，症状，体征反复出现或加重者为活动型，凡无慢性炎症表现者：体温正常，症状体征或功能障碍较固定，仅于气候变化，劳累过度时才加重者，为相对稳定型，本期表现更是多种多样，基本上可分两类：一是全身性非特异性症状，类似神经官能症和慢性疲劳综合征;另一类是器质性损害，其中以骨骼-肌肉系统最为常见，如大关节损害，肌腱挛缩等，神经系统病变也较常见，如周围神经炎，脑膜炎等，泌尿生殖系统病变也可见到，如睾丸炎，附睾炎，卵巢炎等。

药物治疗： 　　

1.急性期治疗 应以抗菌治疗为主。由于布鲁菌为细胞内寄生，故抗菌药物必须易于穿透细胞膜才能发挥作用，因此体外药物敏感试验与临床疗效有时并不一致。为了防止耐药和复发，一般常需长时间、联合用药，而且疗程必须较长，如果疗程过短，则任何药物(包括联合用药)的复发率均很高。 　　

(1)成人普通布氏菌病常用的治疗方案 　　

①四环素联合链霉素：布鲁菌对四环素仍高度敏感，其MIC一般均<1mg/L，故这一联合疗法迄今仍为最有效的治疗方法之一。四环素2g/d，分4次口服，共6周。链霉素1g/d，肌内注射，共2～3周，其复发率<5%。急性期最有效药物为四环素0.25～0.5g/次，每天4次。连服4周为1个疗程。停1周后可依病情再用药1～2个疗程。由于多西环素的半衰期较长，用药量较小，故有人主张用它来代替四环素。由于链霉素有潜在的神经毒性(主要会引起前庭系的前庭神经节病变，出现眩晕、共济失调等)，故有人主张用庆大霉素来代替链霉素。但此药亦有神经毒性及肾毒性(急性肾衰)应注意。 　　

②利福平联合多西环素：利福平是一种广谱抗生素，由于其脂溶性作用，较易透过细胞膜渗入到细胞内，也可透过血脑屏障，口服后很易达到抑制布鲁菌的浓度。1986年世界粮农组织(Food and Agriculture Organization)和世界卫生组织(WHO)布氏菌病专家委员会建议应用多西环素(0.2g/d)联合利福平(600～900mg/d)，两药均1次/d，口服，共6周，对比研究显示，多西环素-链霉素方案及多西环素-利福平方案，如果均应用6周的话，则两者的疗效基本一样。只是前者对某些合并症，如脊椎炎的疗效似乎更好一些。但亦应当注意利福平的毒副作用。利福平有肝毒性，有肝功能损害者慎用利福平。 　　

③磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)与链霉素联合：前者每次2片，3次/日;后者剂量同上。疗程3周。 　　

④氧氟沙星联合利福平：喹诺酮类药物，特别是氧氟沙星，在体外对布鲁菌有很好的作用。但如单独应用于人类布氏菌病治疗则复发率极高。最近土耳其有人报告，氧氟沙星400mg/d，利福平600mg/d，共6周，可取得与多西环素(200mg/d)合用利福平(600mg/d)同样的疗效。这一结果尚需进一步验证。 　　

(2)对于<8岁的儿童和孕妇的治疗：由于四环素具有抑制骨骼生长、可以通过胎盘屏障进入胎儿体内抑制胎儿骨骼生长，故该类患者不宜采用四环素治疗。一般可采用利福平45天联合应用磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)45天或联合应用庆大霉素7天或奈替米星(netilmicin)7天。例如有人应用磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)或磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)-利福平治疗孕妇布氏菌病，认为此方案可减少妊娠中断的发生。 　　

(3)也有人试用短程疗法，但复发率均较高。例如Solera等用庆大霉素7天，多西环素30天治疗35例患者，复发率为22.9%。Abramson等应用庆大霉素5天，多西环素3星期治疗10名儿童，结果2例复发;应用庆大霉素5天[(5mg/kg?d)，最大量300mg]，联合多西环素[5mg/(kg?d)，最大量200mg]3周治疗10例8岁以上的儿童;联合磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)[10mg/(kg?d)及50mg/(kg?d) ]治疗5例<8岁的儿童，结果总治疗失败率(包括复发)为33.3%(5/15)。经过上述研究人员的实验证明，要想准确地判定药物对布氏菌病的疗效，必须采取最灵敏的血培养方法。因为确有一些本病患者血培养阳性而缺乏任何的病症和体征。鉴于短程疗法复发率高 　　

(4)对于合并中枢神经系统，如布鲁菌性脑膜炎的治疗也可采取以上治疗方案，但必须采取易于渗透血-脑屏障的药物，同时疗程应适当延长。以氯霉素联合链霉素效果较好。氯霉素每日2～3g静滴，疗程2～3周。此外，有人应用多西环素100mg，2次/d合并应用利福平900mg/d共6～8周，最初2周还加用链霉素0.75～1.0g/d，共治疗了12例神经性布氏菌病(neurobrucellosis)，取得较好的疗效。 　　

(5)对于布氏菌病性心内膜炎也可采取上述治疗方案，但常需同时采取瓣膜置换术。可采用氯霉素、链霉素、四环素、磺胺联合应用。抗生素的疗程也应适当延长。例如，有人用下列方案连续治疗了7例布氏菌病性心内膜炎，结果全部治愈。其方案是：7例均于入院后1周内进行瓣膜置换，手术前联合应用磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)，四环素及链霉素，手术后应用磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)及四环素平均12(3～15)个月，直至试管凝集反应由术前的≥1∶320，降至≤1∶160。也可使用利福平联合链霉素治疗。应用利福平治疗后偶尔会出现耐利福平菌株。除抗菌治疗外，对症治疗和支持疗法也很重要。对毒血症严重、睾丸显著肿痛、全血细胞减少症、心、脑重要器官有并发症的患者也可应用肾上腺皮质激素治疗。通过临床症状、栓塞现象消失，血培养多次阴性外，IgG抗体效价的明显下降等参考指标可以判断病原菌彻底清除。 　　

2.慢性期治疗 慢性活动型患者一般仍应当应用抗菌疗法并合用菌苗疗法。相对静止型患者一般多不再采用抗菌疗法，而以菌苗疗法及对症疗法为主。由于慢性病例常具有局限性器质性病变，为消除或减轻病变，减少痛苦，恢复功能。菌苗疗法的应用方法很多，静脉、肌内、皮下、皮内均可采用，其中以静脉疗法较好，以静注后体温波动于38～40℃为宜。本法短期疗效较好，一般可达72%～75%，长期疗效较差，仅20%～33.3%。肝、肾功能不全、心血管疾病、活动性肺结核患者及孕妇忌用。菌苗疗法于病原菌一样可引起寒战、高热、大汗、关节痛等剧烈反应。为了减轻菌苗疗法的不良反应，有人倡导用水解素或溶菌素疗法，此为弱毒株经水解或溶解制成，首剂以每日1%1ml，以后根据情况渐增至2m1，10～15日为一疗程。一般反应较轻，但偶可引起肝损害，黄疸发生率为1.42%～5.67%，个别患者可出现神经性耳聋，其疗效各地报告不一，总的看来疗效不如菌苗疗法。 　　

手术治疗：对脓性病灶可予手术引流。布氏菌感染得骨髓炎应予彻底清创，辅以长期抗菌治疗，除四环素及链霉素外，亦可试用氯霉素与庆大霉素联合疗法。脊椎炎或椎间盘感染一般无需外科引流，采用抗菌治疗便可。 　

预后：本病的预后良好。未经抗菌药物治疗的病死率也就2%～3%。经抗菌药物治疗后便很少出现病死案例。心内膜炎，严重的神经系统并发症，全血细胞减少症等是病死的主要原因。急性期患者中大多数均于3～6个月内恢复健康，部分患者的病程可长达1年以上。慢性期患者治疗较困难，有时可遗有关节病变和肌腱挛缩而使肢体活动受限。手术治疗只是对感染化脓组织进行手术引流，并无法彻底清除病原菌，所以单纯的手术治疗预后较差，经抗菌药物配合治疗则能取得良好的预后效果。

应采取以家畜预防接种为中心的综合措施。

1.控制传染源 对家畜可采取“定期检疫”，“屠宰病畜”，“病健畜分群放牧”，“菌苗免疫”等方法，菌苗免疫的效果很好，免疫的方法也有多种，其中牛型19号(S19)菌苗注射对预防羊，牛都有很好的预防效果，但是孕畜注射后可引起流产，故应在配种前注射，而且应注意防止感染人，猪型2号(S2)菌苗饮水免疫的效果也很好，对预防羊，牛，猪均有效，而且简便易行，节省劳力和药品器材，不会引起孕畜流产，不足之处是，在水源多的地方，牲畜不习惯喝水槽里的水，需抓羊定量灌服，另外，如让牲畜自行饮水，则接种量有多有少，也会影响免疫效果，近年来有人认为，如给羔羊和犊牛进行免疫(口服或注射)，则免疫效果可持续较长时间，可减少接种次数，节约大量菌苗，此外，也有人试用羊5号(M5)菌苗气雾免疫，认为有免疫效果好，速度快，省人力等优点，尤其适用于水源丰富，难以推行饮水免疫的地区，对家畜进行免疫时应注意个人防护，疫苗免疫中的一个问题是，疫苗免疫所产生的血清学反应与自然感染的血清学反应不易区分，从而使布氏菌病的诊断发生困难，最近有人报道，对耐利福平的Br.abortus变异株(RB5)不干扰血清学诊断，正进一步研究中，患者虽然作为传染源的意义不大，但仍需隔离治疗，患者的排泄物(主要是尿)应予消毒。

2.切断传播途径也是重要措施之一

(1)牲畜流产物的处理：流产物应深埋，污染场地严格消毒。

(2)畜产品的处理：乳类及乳制品消毒(巴斯德消毒或煮沸)，毛皮消毒(自然存放1～5个月，日晒，化学消毒，60Coγ照射等)，肉类要熟食。

(3)家畜粪便要经无害化处理后用做肥料及燃料，要保护水源，防止被患者及病畜的排泄物所污染。

(4)做好个人防护，特别是职业人群的防护：接触病畜时，应着防护装备：工作服，口罩，帽子，围裙，乳胶或线手套和胶鞋等，工作后要用消毒水或肥皂水洗手，工作期间不吃东西，饭前洗手等。

3.提高人群免疫力 可接种布鲁菌苗，常用者有19-BA菌苗及104M菌苗，后者效果似更好一些，但人用菌苗免疫维持时间短，需每年接种，而多次接种又可使人出现高度皮肤过敏反应甚至病理变化，此外，接种后体内产生的抗体与自然感染的抗体鉴别较难，常给诊断带来困难，故近年来多不主张广泛接种，而仅用于本病活动性疫区皮内试验阴性的受威胁的人群，如兽医，牧民，接触布鲁菌的实验室工作人员等。

4.加强宣传教育。

在流行地区有与病畜接触史，不明原因发热，头痛及淋巴结，脾，肝肿大者，应怀疑本病，流行病学资料对协助诊断本病有重要意义，如经详细调查，确无感染本病可能者，则基本可排除本病，反之，如确有受染本病的可能，而临床上出现反复发作的发热，显著多汗，关节痛，睾丸肿痛时，潜伏期也符合，则诊断基本可以成立，血，骨髓，尿，脑脊液，脓液等培养阳性乃确诊本病的主要依据，应多次送检，有条件时也可应用PCR检测，检测特异性抗体的血清凝集试验也有较大的诊断价值，特别是病程中效价有4倍以上升高者意义更大，酶联免疫吸附试验(ELISA)更灵敏，血清效价比试管凝集试验可高100倍，特异性也较好，值得广泛采用，补体结合试验及抗人球蛋白试验(Coombs试验)因操作较复杂，故仅用于凝集反应和ELISA试验阴性的病例，特别是慢性病例，皮内试验对现症患者诊断的意义不大，但如皮试阴性则有助于排除本病。

本病急性期应与血白细胞不高的较长期发热性疾病进行鉴别，特别是同时有多汗，关节疼痛，肝脾重大者，如伤寒，结核，类风湿关节炎，淋巴瘤，胶原病等，慢性期则需与慢性骨关节病，神经官能症，慢性疲劳综合征等进行鉴别。

1.血液系统 贫血，白细胞减少，血小板减少比较常见，严重的全血减少主要由细胞吞噬作用(cytophagocytosis)引起，骨髓中的肉芽肿也可能起一定作用，血小板减少性紫癜的发生率约1%～4%，有时非常严重且持续时间很长而需要皮质激素或切脾治疗。

2.眼睛 葡萄膜炎，视神经炎，视神经盘水肿及角膜损害均有报告，免疫复合物可能是葡萄膜炎的病因，多见于慢性布氏菌病。

3.神经系统 发生率约3%～5%，可见脑膜炎，脑膜脑炎，脊髓炎，多发性神经根性神经病(polyradiculoneuropathy)等，脑膜炎时脑脊液的变化类似结核性脑膜炎：脑脊液中淋巴细胞增多，蛋白质增多，葡萄糖轻度减少;细菌培养及抗体检测均可阳性。

4.心血管系统 主要为心内膜炎，主要侵犯主动膜瓣，50%的患者为主动膜瓣原来就有病者，病死率较高，此外，偶可见心肌炎，心包炎，主动脉炎等，妊娠妇女罹患布病会不会妊娠的自然终止，还有不同意见，但多数认为，如不进行抗菌治疗，则是会引起的，流产，早产，死产均可发生，此外，肝脓肿，脾脓肿，肺炎，肾小球肾炎，胸膜炎等均有人报告，胸腔积液的改变类似结核性胸膜炎，包括腺苷脱氨酶(ADA)的升高。