原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病

原发性甲状旁腺功能亢进症(简称原发性甲旁亢，primary hyperparathyroidism)是由于甲状旁腺本身病变增生、腺瘤或腺癌引起甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)大量合成与分泌，通过其对骨和肾的作用，导致高血钙，低血磷、尿钙磷排泄增加、肾结石及骨损害，从而出现一系列临床表现。

(一)发病原因

本病的病因迄今尚未完全阐明，最可能与基因突变有关，文献中曾报道有几例家系调查，均呈常染色体显性遗传，近年来发现，在甲状旁腺瘤及多发性内分泌腺瘤病(MEN)I型的甲状旁腺增生的细胞中，第11对染色体的q13基因有重组及缺失，此外，放射线照射也可能致病，据对一组颈部受X线放射治疗者的观察，发现PHPT及甲状旁腺肿瘤的发病数均增高10倍之多，甲状旁腺分泌甲状旁腺素(parathyroidsrrl hormon PTH)，PTH是调节人体钙磷内环境稳定的重要激素，PTH由甲状旁腺的主细胞分泌，分子量为9500D，是由84个氨基酸组成的多肽，完整的PTH分子在肾和肝内被裂解为氨基端与羧基端两个片断，前者具有生物活性，后者则无，完整的PTH或其氨基酸片断作用于骨及肾小管，产生生物效应，同时被灭能，PTH的主要靶器官是骨与肾。

(二)发病机制

原发性甲旁亢是甲状旁腺腺瘤，增生肥大或腺癌所引起PTH分泌过多，由于甲状旁腺激素分泌过多，钙自骨动员至血循环，引起血钙过高;同时肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷下降，血钙升高不能抑制甲状旁腺，持续增多的PTH作用，引起广泛骨质吸收脱钙等改变，骨基质分解，黏蛋白，羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成肾结石或肾钙盐沉着症(nephrocalcinosis)，加上继发性感染等因素，肾功能遭受严重损害，当肾功能不全时，磷酸盐不能充分排出，血磷浓度反见回升，而血钙则可降低，又可刺激甲状旁腺分泌，这称继发性甲状旁腺功能亢进，因血钙过高致多量钙自尿排出，致使肾实质钙盐沉积，尿结石发生，发生率在60%～90%，临床上有肾绞痛，血尿和继发尿路感染，还有尿频，尿急和尿痛等症状。

本病所致的尿结石的特点为多发性，反复发作性和双侧性;结石又有逐渐增多，增大等活动现象，凡泌尿系统结石病人血钙超过2.62mmol/L均应进一步检查确定是否为甲状旁腺功能亢进引起的肾结石。

起病缓慢，临床表现多种多样，部分患者可无症状。

1.全身表现 高钙血症可影响多系统病变。

(1)中枢神经系统：记忆力减退，情绪不稳定，轻度个性改变，抑郁，嗜睡，幻觉，狂躁，昏迷。

(2)神经-肌肉系统：倦怠，四肢无力，以近端肌肉为甚，肌萎缩， 消化系统还有消化性溃疡，胰腺炎等;由于肌张力下降可致腹胀，便秘，食欲减退，消化不良，恶心，呕吐等。

(3)软组织：非特异性关节痛。

(4)皮肤：皮肤瘙痒。

(5)骨骼系统：早期出现骨痛，特别是腰背部，髋部，肋骨，四肢，局部可有骨压痛，其他肾外表现有多部位钙化，如软骨和血管，关节周围软组织的钙化，眼钙化(见于带状角膜病变)，或结膜钙化，严重高血钙时可导致高钙危象，另有假性痛风，贫血和高血压等。

2.肾病的表现

(1)肾结石：肾结石是有症状原发甲旁亢患者中最常见的单一主诉，大约5%甲旁亢患者出现肾结石，而在肾结石病人中由原发性甲旁亢引起者约占5%，多数为多发性双肾结石，肾结石常由磷酸钙或草酸钙构成，复发性肾结石见于60%～70%的患者;肾结石可引起尿路梗阻和复杂性尿路感染的反复发作，严重者有可能引起肾功能损害，发作时有肾绞痛，肉眼血尿或镜下血尿，伴恶心，呕吐等全身症状。

(2)肾钙化：广泛磷酸钙复合物沉积于肾引起肾钙化;肾钙化是指肾髓质钙化，由长期高钙血症与脱水引起，最终严重者可导致进行性慢性肾衰，亦可发生在其他部位钙化，如软骨与血管及关节周围软组织钙化，此种较常见于肾功能衰竭引起的继发性甲旁亢，眼钙化表现为带状角膜病变或沉着于结膜，以裂隙灯检查可见。

(3)肾浓缩功能损害：由于长期高钙血症影响肾髓质，导致肾浓缩功能损害，出现多尿及血容量减少，同时由于尿中含大量钙而至溶质性利尿，所以患者常常表现口干，烦渴，多饮，多尿。

(4)骨病变：主要表现为骨质疏松及骨质吸收，以指骨挠侧骨膜，颅骨，牙槽骨板为好发部位，病程长或严重时可发展至囊性纤维性骨炎，长骨棕色瘤与骨囊肿，易发生病理性骨折，典型骨病变为囊状纤维性骨炎;经皮骨活检典型者可见皮质宽度变窄，骨形成和骨吸收表面增加，X线可见骨骼脱矿质现象，指骨桡侧骨膜下吸收，长骨棕色瘤与骨囊肿，颅骨虫蚀样阴影，牙齿硬板层消失，晚期纤维囊性骨炎，可出现骨骼畸形和病理性骨折，致患者行走困难，甚至卧床不起，部分患者出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起。

近年来采用骨密度仪检测，发现甲旁亢患者长骨皮质密度减低，但此时X线检查尚可正常，故前者是较敏感的检测技术。

(一)治疗 　　

甲旁亢的内科治疗主要是防治肾结石与肾钙化。充分饮水可以降低尿内形成结石成分的浓度，每天尿量以2000～3000ml以上为宜，避免高钙饮食，避免使用噻嗪类利尿剂。甲状旁腺瘤宜手术治疗，切除甲状旁腺瘤可成功地治疗原发性甲旁亢。 　　

1.降低血钙 采取综合措施降低血钙。降钙素是目前最有效的降血钙药物，但作用时间短暂，一般仅用于高钙危象。 　　

对PHPT迄今尚无满意的内科治疗方法;内科保守治疗仅适用于暂不宜手术、拒绝手术及术后血钙依然增高者。下述药物可能有助于降低血钙和(或)血中PTH的水平。 　　

(1)磷酸盐：口服磷酸盐可提高血磷的水平，有助于骨矿盐的沉积，降低血钙，减少尿钙排泄，阻抑肾结石的发展，降低1，25-(OH)2D3的浓度。最初2～3天宜给相当于2g元素磷的磷酸盐，分次口服，继后减至1.0～1.5g/d，疗程1年以上。常用Na2HPO4/NaH2PO4(3.66∶1)的溶液口服，10ml/次，3次/d。近年来，有不少二磷酸盐的新制剂应市，可能疗效更好。用药期间要经常监测血钙及血磷;磷酸盐过量，血钙低于正常，可刺激PTH分泌，增加尿中的cAMP排泄，并引起骨脱钙及并发转移性钙化，有肾功能损害者尤需防范，必要时可暂时加用阻抑骨吸收的光辉霉素(普卡霉素)25～50μg/kg，静脉注射;不宜重复或多次使用，以防对骨髓的毒性反应。 　　

(2)西咪替丁：可能有阻抑PTH合成和(或)分泌的作用，但停药后可反跳，用量为0.6～0.8g/d，分次口服。 　　

(3)普萘洛尔：可能有抑制PTH分泌的作用，但甲状旁腺细胞肾上腺素能β受体对它的反应不一，故疗效并不确切。 　　

(4)雌激素：用于绝经期后女性的轻症甲旁亢，可使血钙降低，但对PTH分泌无作用，长期服用的疗效尚无定论。 　　

2.手术治疗 手术是最根本的治疗措施。术前应将血钙降至安全范围。手术后血钙通常迅速下降，一般于术后1周左右血钙及PTH降至正常范围，有时会出现低血钙甚至是严重的低血钙，应该注意。 　　

3.其他治疗 如治疗肾结石及骨病。但如甲旁亢不能去除，二者均易反复出现。 　　

(二)预后 　　

PHPT经手术治疗一般预后良好，术后1～2个月内血钙可恢复至>2mmol/L(8mg以上)或经替代治疗后血钙突然升高，提示甲状旁腺功能已恢复正常;骨病逐渐恢复，完全康复需1年以上;新生肾结石减少，肾钙化不再发展。但术前的肾功能大多难以恢复。若术后3天以上血钙>2.5mmol/L(10mg/dl)，提示手术切除不足。若经替代治疗数月，且经补镁纠正低血镁后，血钙仍不见回升，提示残存甲状旁腺不足而并发永久性甲旁减，但发生率<0.5%，手术的死亡率几乎为零。

PHPT时出现以下情况是危重的征象，应迅速纠正高血钙，争取尽早手术。

1.有严重高血钙的征象 如血钙>3.5mmol/L(14mg/dl)，以及有神经精神症状，有长期高血钙的病变，如肾结石，肾衰竭，纤维性囊性骨炎，驼背，身高缩短，假性杵状指(提示末端指骨有严重骨炎)。

2.有严重的肌病，转移性钙化(包括肺，肾，血管，关节的钙化及带状角膜病，结膜磷酸钙沉积引起的 “红眼睛”)，贫血(因过多的PTH可诱发骨髓纤维化及造血功能降低) 平时对本病的预防应做到发病期间充分休息，避免劳累，稳定期可适当锻炼身体，还要注意预防感冒，保持个人卫生清洁，防止发生各类感染，注意饮食调理,饮食要有规律，一般采用高热量，富于糖类，蛋白质和维生素的饮食;要解除不良情绪或不必要的心理负担，增强战胜疾病的信心。

诊断标准

早期轻型的甲旁亢往往无症状或仅有非特异性的症状，有赖于离子 的测定或反复测定血中总钙，骨密度仪检查以及测定甲状旁腺功能的钙抑制试验，典型的PHPT有高血钙症群，以及骨和肾等三方面的临床表现，可单独或合并存在;若测得血钙增高，血磷降低，尿钙增高，肾小管重吸收磷降低，X线检查有骨吸收和溶解的特征性表现，肾脏超声及X线检查发现结石，应考虑本病诊断，必要时可测血PTH及反映甲状旁腺功能的各种生化试验，但缓慢发生的肾脏损害及骨病，常不易引起病人和医生的注意而贻误诊断，反之，实验室因素造成的假性高钙血症也可引起误诊，应予注意。

鉴别诊断

1.应与其他原因引起的高钙血症鉴别

(1)噻嗪类利尿剂：该药可增加PTH对骨和肾的作用，并降低尿钙的排泄，因而可引起轻度的高血钙，但若用药后血钙显著增高，停药后血钙又不能迅速降低，应疑有轻度的甲旁亢存在。

(2)维生素D中毒：维生素D中毒可促进肠钙及骨的吸收而引起高血钙，诊断有赖于维生素D的摄入史(一般>1万U/d)，伴高血磷及轻度代谢性碱中毒，糖皮质激素抑制试验有助于鉴别;有条件时可测定维生素D或其羟化物的血中浓度。

(3)恶性肿瘤引起的高钙血症：恶性肿瘤引起的高钙血症，是甲旁亢鉴别诊断中最多见的一类高钙血症，其中尤以多发性骨髓瘤最易与PHPT混淆，患者有广泛的溶骨性骨破坏，骨痛，高血钙，高尿钙及肾功能损害，但碱性磷酸酶正常或仅轻度增高，血磷正常，血中PTH正常或降低，且有特异性的免疫球蛋白增高，尿中本周蛋白大多阳性，血沉增快，骨髓活检有骨髓瘤细胞，其他许多恶性肿瘤(常见的有肺，乳腺，肝，肾，肾上腺，前列腺，卵巢等恶性肿瘤)可发生溶骨性转移，也易发生血钙增高，但四肢尤其远端罕有受侵犯者，此外，还有一类假性甲旁亢，系由于肿瘤细胞分泌PTH样物质(测iPTH增高)，生长转化因子(TGF8)，前列腺素，白介素-2(IL-2)，破骨细胞激活因子(OAF)或1，25-(OH)2D3等体液因子，引起高血钙，而非溶骨性骨转移，一般血氯正常或降低，可呈轻度代谢性碱中毒，常有贫血及血沉增快，病程进展快，有原发肿瘤的局部及全身症状，切除原发肿瘤后血钙可恢复正常。

(4)特发性高尿钙症：此症尿钙明显增高，但血钙正常。

(5)家族性良性高钙血症：其特征是无症状或轻度高钙血症，高镁血症，低钙尿症，血清PTH正常或低水平，近年来发现本病并不少见，属常染色体显性遗传性疾病，本病由于肾源性cAMP对PTH高敏，可能是功能性甲旁亢的一种形式，临床上虽有酷似PHPT的高血钙，低血磷，尿磷及尿中cAMP增高，但患者的钙与镁清除率低于PHPT时，尿钙大多<2.5mmol/24h(100mg/24h);仅少数患者尿钙因继发于高血钙而偏高，并可有多发性草酸钙结合，但很少有高血钙综合征，也无甲旁亢的骨损害，血中PTH正常或降低，甲状旁腺正常或增生，不应误行甲状旁腺切除术治疗。

(6)应与有关骨病鉴别：代谢性骨症 如骨质疏松症，软骨症，肾性骨营养不良，骨纤维异常增殖症(fibrous dysplasia of bone)，变形性骨炎(Paget病)等，可借助生化及X线的特征加以鉴别。

(7)应与其他原因所致的有关肾脏表现或肾脏本身疾病鉴别。

2.排除继发性甲旁亢(表1) 一般不难。

本病由于肾小管结构破坏，易并发反复尿路感染，最后导致肾单位减少，形成不可逆的肾功能衰竭。