丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一单链RNA病毒，首先发现于1989年，现估计全球约有100×106感染者，主要经血制品传播及使用静脉毒品传播。近10年对HCV感染与肾小球疾患间的关系认识逐渐增多，现认为HCV相关的肾损害主要包括：冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(cryoglobulinemic MPGN)，非冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性肾病(membranous nephropathy，MN)。

(一)发病原因

HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据，包括：血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA，与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原，现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润，但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确，HCV感染性肾小球肾炎分类如下：

1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等，约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理，临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似，对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性，在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

(二)发病机制

HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据，包括：血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA，与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原，现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润，但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确，HCV感染性肾小球肾炎分类如下：

1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等，约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理，临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似，对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性，在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

1.丙型肝炎的临床表现 本病潜伏期为2～26周，平均7.4周，血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天，平均19天，临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短，但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。

丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化，据观察40%～50%发展成为慢性肝炎，25%发展成为肝硬化，余为自限性经过，急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性，因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化，虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生，HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

2.HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现 冷球蛋白血症为系统性血管炎病变，HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现，如紫癜，关节痛，周围神经病变，低补体血症等，肾脏表现包括：血尿，蛋白尿(多在肾病综合征范围内)，明显的高血压及不同程度的肾功能不全，约25%患者肾病综合征为最初表现，常有轻度转氨酶升高，一些患者转氨酶正常，而且可无急性肝炎病史。

丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善，但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关，除自身免疫性活动性肝炎外，冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性，慢性肝脏疾病中出现，除常见的紫癜，虚弱，关节痛，肝炎，肾炎，以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外，丙肝抗原血症也是常见的，在混合型冷球蛋白血症中，肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性，冷沉淀物阳性，冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球，一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女，有滥用药物史，表现为虚弱，紫癜，关节痛，颜面及双下肢水肿，此病员有肾性蛋白尿，肾功能丧失，混合性冷球蛋白血症，因而，本病临床表现并无特异性。

预防

HCV 感染的主要来源是输血和应用血液制品，因此对献血员进行抗-HCV 筛查是目前预防HCV 感染的主要措施。血液制品中HCV 的污染也是HCV 感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。本病的最终控制将取决于疫苗的应用。HCV 分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。但是由于HCV 存在不同型，且易发生变异，目前HCV 疫苗的研制任务仍十分艰巨。HCV 肾损害的预防依赖于丙肝的预防和有效治疗。

1.一般治疗 HCV肾损害的治疗与其他表现为蛋白尿性肾小球疾患的治疗相似，包括低盐饮食、适量优质蛋白饮食;有高血压时应积极控制高血压及高胆固醇血症，应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg?次)，3～4次/d次;必要时应予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂减轻蛋白尿，可给ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg?d)，2～3次/d。 　　

2.抗病毒治疗 HCV肾损害的特异性治疗包括干扰素α及利巴韦林的抗病毒治疗。 　　

大量报道已证实干扰素α(IFN-α)对HCV肾损害的疗效。在14例伴或不伴冷球蛋白血症的HCV MPGN患者，干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，治疗6～12个月后约50%患者血清HCV RNA阴性，尿蛋白下降60%。而在另一前瞻性研究中，60%HCV冷球蛋白血症性MPGN患者在干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，治疗6个月后HCV RNA阴性，冷球蛋白滴度下降，肾功能改善。但均发现停止干扰素α(IFN-α)治疗后大多数患者会有病毒血症、冷球蛋白血症及肾脏病的复发。对常规剂量干扰素α(IFN-α)治疗失败的患者，更大剂量的干扰素α(IFN-α)治疗可能有效。有报道1例HCV MPGN患者予干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，6个月后无反应，将干扰素α(IFN-α)剂量增至1000万U皮下注射，每周2次，再续以1000万U皮下注射，每周3次，使用6周后，出现HCV RNA及冷球蛋白阴性，肾脏病变缓解。延长干扰素α(IFN-α)疗程至18个月已证实对HCV肝脏病变有益，可致肝脏组织学活动度降低，转氨酶持续正常，但在HCV肾损害中尚未有评价。干扰素α(IFN-α)的主要副作为流感性症状、失眠及不适感，在某些HCV感染患者干扰素α(IFN-α)可能诱导或加重肾脏病变，使用干扰素α(IFN-α)时应注意对某些患者的肾损害。目前对HCV肾损害患者，干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，使用至少12个月的疗程认为是标准治疗方案。延长至18个月的治疗方案也有尝试。 3.对急性重症HCV肾损害患者(如出现急性肾功能衰竭、神经病变)的治疗 应先使用血浆置换联合免疫抑制治疗，以去除循环冷球蛋白及阻止新的抗体生成。治疗方法为血浆置换每次3L置换量，3次/周治疗2～3周;甲泼尼龙0.5～1g/d静脉滴注，连用3天后续以常规口服泼尼松;环磷酰胺2mg/kg，治疗2～4个月。在泼尼松剂量减至20mg/d时方可开始干扰素α(IFN-α)抗病毒治疗。 　　

利巴韦林(三氮核苷，病毒唑，ribavirin)是抗病毒的核苷类似物，与干扰素α(IFN-α)联合治疗HCV感染，较单独干扰素α(IFN-α)治疗可获得更好的病毒血症的持续缓解。推荐方案为利巴韦林1～1.2g/d口服及干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，治疗6个月。但尚未见利巴韦林及干扰素α(IFN-α)联合用药治疗HCV肾损害的研究，有一个案报道联合用药治疗HCV冷球蛋白血症性MPGN有效。鉴于联合治疗对HCV患者病毒的有效清除，因许多HCV MPGN患者体内有高水平的HCV RNA，故可预测利巴韦林与干扰素α(IFN-α)联合治疗对HCV肾损害较单独干扰素α(IFN-α)治疗更有效。但利巴韦林主要从肾脏清除，在Ccr<50ml/min时须慎用。

预后 　　

HCV肾损害患者临床经过多变，但一般预后尚好。患者如有严重蛋白尿、肾功能不全、高病毒滴度及肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，则提示肾病进展的危险性增大。

HCV感染的主要来源是输血和应用血液制品，因此对献血员进行抗-HCV筛查是目前预防HCV感染的主要措施，血液制品中HCV的污染也是HCV感染的重要来源，减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。

本病的最终控制将取决于疫苗的应用，HCV分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性，但是由于HCV存在不同型，且易发生变异，目前HCV疫苗的研制任务仍十分艰巨，HCV肾损害的预防依赖于丙肝的预防和有效治疗。

诊断标准

目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准，该病的诊断，除符合丙型肝炎的诊断外，在临床上确诊应具备以下四条：

1.有蛋白尿或血尿。

2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性。

3.肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在，即冷沉淀物阳性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。

4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球，故肾活检也可呈阴性，肾活检证实为肾小球肾炎，并可除外其他继发性肾小球疾病。

鉴于我国为肝病高流行区，且HBV与HCV常重叠感染，由于HCV与HBV有相似的传播途径，因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV，为避免漏诊，在肾小球肾炎病人中，应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。

鉴别诊断

HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾炎，冷球蛋白所致肾炎，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎并发症有肾功能不全、慢性肝炎、肝功能衰竭等。

1、肾功能不全：由多种原因引起的，肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合症后群。分为急性肾功能不全和慢性肾功能不全。预后严重，是威胁生命的主要病症之一。肾功能不全可分为肾功能储备代偿期、肾功能不全期、肾功能衰竭期和尿毒症期四期。

2、慢性肝炎：由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超过半年，而转为慢性的肝炎。常见症状有纳呆、疲倦、腹胀、腹痛、胁痛等。

3、肝功能衰竭：肝细胞受到广泛、严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临床综合征，简称肝衰竭。肝衰竭发生于许多严重的肝脏疾病过程中，症候险恶，预后多不良。患者通常有黄疸、肝性脑病、出血、脑水肿、肺水肺、腹水等症状。