毛细胞白血病

毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一种少见的B淋巴细胞肿瘤，常以全血细胞减少和脾脏肿大为特点，约占全部白血病的2%。

(一)发病原因

HCL的病因未明，曾提出人T细胞白血病病毒Ⅱ(HTLV-Ⅱ)，EB病毒感染和HCL有关，接触射线或有机溶剂者发病率高手相对应的健康人群，上述病因均颇有争论，未获认可，因有家族中多例发生HCL的报告，同时部分HCL患者分别有12号染色体克隆性畸变，14q ， 5，del(5q13)等染色体异常，故认为遗传因素可能与HCL发病有关，但同样未获共识。

(二)发病机制

HC存在克隆性IgH基因重排，但从未检出TCR基因重排，故已确定为B淋巴细胞来源，HC表达B细胞表面分化抗原，如CD19，CD20，CD22及sIg，而不表达早期B细胞标记CD10,提示HC是一种中度成熟水平的B细胞，有作者提出淋巴结边缘区B细胞是HC的起源细胞,相当于正常循环中的幼稚B淋巴细胞及单核样B淋巴细胞，同时发现HC还表达早期浆细胞标志PCA-1，表明其处于前浆细胞阶段，HC表面可检出多种Ig重链，更支持边缘区B细胞可能为恶性HC的正常相应细胞。

癌基因在发病中的作用知之甚少，已发现c-fms编码的M-CSF受体在HC呈高表达，从而可通过M-CSF的刺激促进HC的增生，另发现HCL的原癌基因c-src产物pp60,即一种酪氨酸激酶的水平及活性增高，导致HC的增生。

HC同时表达IL-2受体α链和β链，而正常B细胞只表达α链，或仅同时极低水平表达β链，HCL患者血清中IL-2受体水平升高，且和病情呈正相关，经干扰素α治疗后会下降，但HC的IL-2受体不应答IL-2的刺激，故推测其在HCL的发病中不起主要作用。

TNFα能刺激HC生长，HC也能分泌TNFα，患者血清TNFα水平升高，且和肿瘤负荷相关，经干扰素α治疗后血清TNFα水平下降，此外，TNFα还抑制骨髓的正常造血功能，故推测TNFα在HCL的发病中有重要地位。

HC也分泌少量IL-6，患者血清IL-6水平也升高，TNFα可刺激HC分泌IL-6，而IL-6具细胞增殖作用，故提出TNFα和IL-6在HCL的发病中可能起协同作用。

HCL的中位发病年龄为50岁，尚无儿童或青少年发病报道，约80%的患者为男性，就诊时约1/4的患者主诉为脾脏肿大所致的腹部胀满或不适;1/4的患者有疲乏无力，体重下降;1/4的患者有血小板减少引起的出血趋势或继发于粒细胞和单核细胞减少的易感染倾向;其他患者可能在查体时发现血细胞计数异常或脾脏肿大。

诊断时脾脏肿大可见于85%左右的患者，巨脾多见，浅表淋巴结肿大较少，偶尔可有轻度的肝脏肿大，软组织浸润，溶骨性骨损害，脾破裂均见报道。

HCL患者常伴有自身免疫性疾病的一些表现，如关节炎的症状，关节痛，皮肤红斑，皮肤损害，低热等，这些症状与肿瘤负荷无关，常为自限性的，皮质激素治疗有效。

(一)治疗 　　

脾切除是HCL的传统治疗方法，随干扰素α和核苷类似物(2’-deoxycofomycin，DCF;2-chlorodeoxyadenosine，CdA)的应用，HCL的治疗有了很大进展。DCF或CdA成了目前HCL的标准治疗，在大多数患者可取得较持久的完全缓解期。 　　

1.脾切除 直到20世纪80年代中期，脾切除一直是HCL的标准治疗方法，不同程度的全血细胞减少是脾切除的重要指征。脾大所致血细胞减少主要有以下机制：①细胞淤滞增加;②细胞破坏增加;③外周血细胞稀释。另外脾大与高代谢、体重下降、疲乏、上腹部不适等直接有关。脾切除不仅可改善临床症状，而且约2/3的患者可取得血液学缓解，多数研究证明脾切除可延长生存期。脾切除对生存期的影响主要与手术后骨髓细胞成分的比例和血小板计数有关：细胞面积≥85%，血小板低于60×109/L预示预后差。 　　

目前脾切除已不是HCL的首选治疗，但在脾破裂、病灶以脾肿大为主或血小板明显减少者仍应选择脾切除。 　　

2.干扰素αα-2a干扰素和α-2b干扰素均有效，详细机制不清楚。总的有效率达90%(CR占8%，PR74%)，并可使感染发生率明显下降。本治疗起效快，治疗几周后外周血中毛细胞即可消失，血小板计数、血红蛋白、中性粒细胞数亦可分别在2个月、4个月、4～6个月内恢复正常。骨髓中毛细胞比例可明显下降，但很少完全消失，网状纤维亦仍然存在。CD5 和不典型HCL对干扰素α治疗反应较差。 　　

干扰素α常用剂量：(2～4)×106U/m2，每周3～7 次，连用12 个月。增加剂量和延长治疗周期并不增加疗效，仅增加 副作用。停药后易复发，多在停药6～31 个月复发。小剂量(1×106U/m2，每周3 次或3×106U/m2，每周1 次)维持治疗可延长缓解期，毒副作用亦较小。停药复发者再用干扰素α或核苷类似物治疗均有效。 　　

3.核苷类似物 应用于HCL治疗的核苷类似物主要有喷司他丁(DCF)和2′-氯脱氧腺苷(CdA)，氟达拉滨已证明有效，但尚需更广泛研究。喷司他丁(DCF)是一种高效的治疗HCL药物，可取得比干扰素α素更高的持续缓解率。CR率可达59%～89%(平均76%)，PR率4%～37%(平均13%)。脾切除后复发、对干扰素α素耐药者还可有效，CR率仍有33%～42%，PR 42%～45%。常用治疗方案：喷司他丁(DCF) 4mg/m2，每2周1次,达CR的平均治疗时间是8 (4～15)个周期，即4个月左右。开始治疗后外周血淋巴细胞计数迅速下降，治疗的第1周毛细胞可下降50%～95%。血小板计数、中性粒细胞数和血红蛋白很快恢复。同干扰素α不同的是喷司他丁(DCF)可逆转骨髓纤维化。喷司他丁(DCF)亦无法根除毛细胞群，采用免疫组化方法在CR患者仍可检测到残留的毛细胞。喷司他丁(DCF)停药后也会复发，近半数的患者在停药30(7～80)个月后复发，但CR持续时间较干扰素α明显延长。 　　

喷司他丁(DCF)一般耐受性较好，50%左右的患者可出现恶心、呕吐和嗜睡。治疗初期由于药物相关的中性粒细胞减少可出现发热。另外，喷司他丁(DCF)可引起T细胞尤其是CD4 细胞数量的减少。 　　

2′-氯脱氧腺苷(CdA)是一种同喷司他丁(DCF)一样有效的HCL治疗药物，用药方法有多种：①0.1mg/(m2·d)，连续输注7天;②0.1mg/(m2·d)，输注2 h，连用5天;③0.1mg/(m2·d)，皮下注射，连用7天;④0.1mg/m2，每周皮下注射1次。以上方法均取得了较好疗效，CR率75%～85%(平均82%)，PR 11%～22%(平均13%)，复发率较低(文献报道为3%～20%)。CdA和DCF之间无交叉耐药。2′-氯脱氧腺苷(CdA)的主要副作用是发热，半数患者治疗开始后可即刻出现，抗生素治疗无效，可能与肿瘤溶解和细胞因子释放有关。另外，CD4 和CD8 细胞均明显减少(CD8 细胞可在3个月内恢复，CD4 细胞需至少3年才能恢复到正常水平)。 　

4.苯丁酸氮芥(瘤可宁)和其他药物。 　　

(二)预后 　　

HCL的自然中位生存期为53个月。脾切除者的中位生存期是6.9年。脾切除术后继续IFNα治疗，可明显延长寿命。核苷类似物问世大大改善了患者的预后，CR率高，持续CR期长，4年时总生存率已达95%。不少文献报告，青年男性、脾轻度肿大、血象基本正常，提示HC负荷低，即使不予治疗也可长期稳定。但90%的病人应积极治疗，争取长期生存。

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

诊断标准

HCL的诊断一般并不难，多数患者脾大而外周淋巴结不大，不同程度的全血细胞减少，也可仅表现为二系或一系细胞减少，单核细胞明显减少，外周血涂片可见毛细胞，TRAP实验阳性，骨髓干抽，骨髓活检提示骨髓呈弥漫性，间质性浸润，细胞核小，间歇大，网状纤维增多，免疫表型检查提示HCL特点见表1，少数诊断困难的病例检查帮助诊断。

诊断评析：临床遇不明原因的脾明显肿大，伴血细胞减少者，在排除其他疾病后应列入HCL的鉴别诊断范畴，外周血分类淋巴细胞增多者，应注意从形态学观察有无毛细胞的特征，即警惕HCL的存在，屡次骨髓“干抽”或报告“增生低下”的脾大伴血细胞减少者，同样要想到HCL的可能。

最简单易行的诊断方法是检出毛细胞，形态上不典型或难以肯定者应做TRAP染色，阳性者可基本明确诊断，免疫表型检出一定数量的CD11C，CD25或CD103阳性细胞，具诊断价值，有条件时电镜检查也是一种有意义的诊断手段。

HCL变异型是一种少见病，最初的描述是形态学特征介于毛细胞和幼淋细胞之间，但广义的HCL变异型还包括HCL和幼淋白血病或CLL的杂合形式，HCL的急变，HCL多小叶型等，HCL变异型可具有典型HCL的许多临床和实验室特征，TRAP实验结果不定，所有患者均有脾大(脾脏红髓浸润)，而淋巴结不大，外周白细胞计数常升高(常超过50×109/L)，单核细胞减少少见，细胞核/浆比更高，核染色质更加固缩，核仁更清楚，骨髓呈间质性浸润，伴不同程度的纤维化，CD25常阴性，治疗反应和典型HCL不同。

鉴别诊断

1.淋巴细胞系增生性疾病

(1)脾淋巴瘤伴绒毛状淋巴细胞(splenic lymphoma with villus lymphocytes，SIVL)：它是一种脾边缘区淋巴瘤;主要肿瘤位于脾，周围血有绒毛状淋巴细胞，易被误认为HCL，鉴别点：①SLVL脾大明显，部分患者行B超，CT检查显示脾有占位性病灶，HCL至晚期才有明显的脾大，脾内无占位性病灶;②DSVL的周围血淋巴细胞胞质嗜碱性明显，绒毛较HC短而细小，且分布不均，常位于细胞的一端，ACP染色阴性或弱阳性，HCL的HC则为强阳性，且不被酒石酸抑制;③免疫表型二者也不同，SLVL的绒毛状淋巴细胞CD11C，CD103阴性，CD25阳性者仅25%，而HCL的HC上述三者均阳性;④SLVL者骨髓累及少，或呈局灶性浸润，无纤维组织增多，而HCL骨髓几乎均被累及，常呈弥漫性浸润，纤维组织增多;⑤脾病理改变，SLVL主要侵及白髓，而HCL则病变主要在红髓;⑥SLVL常有淋巴瘤样热型，而HCL除并发感染外，发热少见。

(2)B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)：少见的HCL变异型，其血白细胞常明显升高，甚至>50×109/L;其HC的细胞核和B-PLL酷似，有明显的中央核仁;其脾大更显著;其HC的ACP染色阴性;其免疫表型CD25，CD103阴性;电镜下板层核糖体复合物缺如，故易和B-PLL混淆，鉴别点：①HCL变异型通常无淋巴结肿大，而B-PLL则常见而明显;②脾浸润性病变主要在红髓，而B-PLL则主要在白髓，有人提出，HCL变异型实为B-PLL和HCL的杂合型，治疗上也基本相同。

(3)慢性淋巴细胞白血病(CLL) CLL和HCL均由脾大及周围血淋巴细胞增多，尤其在HCL血白细胞升高的患者，更易误诊为CLL，鉴别点：①血白细胞数，CLL几乎无例外地增多，而HCL多数降低，血红蛋白和(或)血小板降低在HCL多见，而CLL大多至晚期才有;②HCL的血和(或)骨髓涂片中，淋巴细胞有毛状凸起，而CLL则无;③骨髓穿刺在HCL常遇“干抽”或增生低下，而CLL则很少失败，增生活跃或明显活跃;④免疫表型，B细胞CLL呈CD5，CD23阳性，CD11C，CD25，CD103阴性，而HCL则反之;⑤鉴别困难的病例经电镜检查，根据HCL特有的改变可区分于CLL。

2.原发性慢性骨髓纤维化(IMF) 二者均由脾大，骨髓“干抽”及纤维组织增多等特点，IMF晚期也有全血细胞减少，故和HCL有相似之处，鉴别点：①IMF因伴髓外造血，常伴幼粒，幼红细胞血象，而HCL则无;②HCL的周围血和(或)骨髓有特殊的毛细胞，并可经TRAP染色及免疫表型检查证实，而IMF则无;③IMF的骨髓中不仅网状纤维增多，胶原纤维也增多，而HCL仅为前者增多，且程度远轻于IMF。

3.脾功能亢进 HCL有脾大及全血细胞减少等脾功能亢进征象，故应和原发性及其他的继发性脾功能亢进鉴别，血和(或)骨髓中出现毛细胞为主要鉴别点，形态不典型者应经TRAP染色或免疫表型检查区分，继发性脾功能亢进者尚有原发病的临床和实验室特征，通常不难和HCL区别。

1.合并感染 HCL极易发性粒细胞缺乏而合并感染，这可能由于肿瘤细胞浸润和巨脾功能亢进，也可能是细胞受损或单核细胞缺乏等引起的。

2.脾大，脾功能亢进 部分患者可合并脾破裂。

3.合并骨损害 如溶骨表现，病理性骨折。

4.合并结节性多动脉炎，通常在脾切除后发生。

5.合并骨髓纤维化。