钩端螺旋体病的肾损害

钩端螺旋体病(leptospirosis)是由致病性钩端螺旋体引起的急性全身性感染性疾病，病程中期常发生各器官的损害和功能紊乱，重症患者也可发生严重的肝肾功能衰竭，从而危及患者的生命。

(一)发病原因

病原体钩端螺旋体(简称为钩体)是引起本病的主要原因，钩体在形态上具有12～18个螺旋，两端有钩，呈活跃的旋转运动，具有极强的穿透能力，钩体可在含兔血清培养基有氧的条件下缓慢生长，但若接种于敏感动物(如豚鼠和金地鼠)则可明显提高阳性率，在体外适宜的条件下可存活1～3个月，而对寒冷，干燥和一般消毒剂非常敏感，目前钩体主要是根据血清学反应进行分类，我国有18群70型，近年国内已开展应用钩体的单克隆抗体技术进行分类，用DNA探针对钩体分类鉴定也取得初步的成功。

钩体经皮侵入人体后，可经淋巴系统或直接进入血循环繁殖，并产生毒素，而致全身毒血症状群，入侵的钩体广泛分布在人体内各内脏器官，但钩体在器官中存在的量与器官的病损程度并不完全一致，钩体本身并无直接的致病作用，而钩体毒素与器官组织间的相互作用是引起组织损伤及其毛细血管损害的主要原因，随病情的发展而出现各重要器官的功能严重紊乱。

以黄疸出血型钩体病为例，其出血倾向并非凝血酶原或血小板的减少所致，而是与血管内皮损伤导致的毛细血管损害相关，病理学检查，如血管内皮肿胀，肌浆网扩大，线粒体肿大，这些内皮细胞坏死的最初反应在各脏器中均可出现，提示在内皮坏死之前已出现内皮的功能和通透性的改变，实质肝细胞坏死及炎症反应轻微，提示其肝功能紊乱乃在肝细胞亚细胞水平上，酶功能紊乱所致，在对实验性急性肾衰的研究中发现，往往都存在明显的缺血或毒素对肾的损伤，这与本病患者出现钩体性败血症和全身对局部感染的反应增强的感染相关调节机制有关，也提示钩体是亲肾性病原体之一。

通过肾小管微灌注技术测定肾小管的管腔侧与上皮细胞内侧间的跨膜电位差，水及钠钾的通透性，发现在钩体病模型动物这些指标异常，但当加入加压素后则恢复正常，提示钩体病相关肾病的肾小管尿浓缩功能异常，除近端肾小管钠重吸收障碍外，髓质部分的集合管对加压素反应性减弱而导致水通透性降低可能也是一个重要的原因。

(二)发病机制

近年对钩体病的发病机制提出新的观点，认为钩体进入人体后，被巨噬细胞吞噬而溶解，释放出一种糖蛋白组分，即钩体毒素，具有抑制Na -K -ATP酶的作用，这种细胞水平的作用与钩体病临床上的电解质失衡，心律不齐及腹泻等有密切关系，进而提出Na -K -ATP酶是该毒素的特异性作用靶位，因为钩体糖蛋白组分对各Na -K -ATP酶异构体具有同样的亲和力及抑制作用。

近来还发现细胞膜脂质过氧化作用对钩体病血管病变的发生起着重要的作用，另有证据表明，肾小管上皮细胞外膜的某些组分可能直接参与了诱导和维持钩体性间质性肾炎的免疫机制。

钩体病的潜伏期为1～2周，最长可达4周，早期可出现发热，肌痛(尤其是腓肠肌疼痛和压痛)，全身乏力，眼结膜充血及淋巴结肿大，具有特征性的“三症状”，“三体征”的感染中毒表现，患者常于病程3～10天出现器官损害症状，按不同的临床表现可分为流感伤寒型，肺出血型，黄疸出血型，肾功能衰竭型及脑膜脑炎型等，其中肺出血型又可分为普通肺出血型 和肺弥漫性出血型，后者病情凶险，病死率高。

钩体病相关肾病可伴随流感伤寒型，黄疸出血型钩体病发生，若单独出现，即为肾功能衰竭型，临床表现主要以少尿，蛋白尿，尿中有少量白细胞，红细胞，管型等，少数严重患者病情呈进行性加重，出现无尿，酸中毒，肾功能衰竭，尿毒症，钩体病相关肾病一般预后较好，多数病人通过少尿期，多尿期而恢复。

一、预防

开展群众性综合性预防措施，灭鼠和预防接种是控制钩体病暴发流行，减少发病的关键。 　　

1.疫情监测 由于新疫区不断扩大，因此南方应作好鼠密度、鼠带病毒率和易感人群的监测工作，北方应作好猪粪尿管理，以防雨季或洪水季节，由猪粪尿外溢而引起传播流行。我国多数地区的发病与流行多发生在多雨温暖的夏秋季节。人类对钩体普遍易感。 　　

2、消灭和管理传染源，开展灭鼠保粮灭鼠防病群众运动。结合“两管(水、粪)、五改(水井、厕所、畜圈、炉灶、环境)”工作，尤应提倡圈猪积肥、尿粪管理，从而达到防止污染水源、稻田、池塘、河流的目的。 　　

3、切断传播途径，结合工农业生产改造疫源地，防洪排涝。保护水源和食物，防止鼠和病畜尿污染。在流行地区和流行季节避免在疫水中游泳、嬉水、涉水。收割水稻前放干田水，或放农药处理，加强个人防护、皮肤涂布防护药。 　　

4.作好食品卫生和个人卫生 防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物。动物实验时要防止被大、小白鼠咬伤。我国多数农村有养猪习惯，应避免人畜密切接触，讲究个人卫生防止感染。 　　

5、增强个人免疫力，疫区居民、部队及参加收割、防洪、排涝可能与疫水接触的人员，尽可能提前1个月接种与本地区流行菌型相同的钩体多价菌苗。有心、肾疾患、结核病及发热患者不予注射。 　　

6、药物预防 对高危易感者如孕妇、儿童青少年、老年人或实验室工作人员意外接触钩体、疑似感染本病但无明显症状时，可注射青霉素每日80～120万U，连续2～3日。此外，还可因地制宜选用土茯苓30g，鱼腥草15～30g，穿心莲、金银花等煮水服，或服中药成方“普济消毒饮”加减。 　　

中医治疗方法 　

药方：水牛角、生石膏、土茯苓、生地黄、知母、黄芪、栀子、牡丹皮、薏仁各30g，黄连6g，赤芍各10g 　　湿热并重，加白蔻仁; 　

湿重于热，加茵陈、金钱草; 　　

高热烦躁，加青蒿、花粉; 　　热入心包，肝风内动，加安宫牛黄丸、紫雪丹; 　　

热入营血，加大黄、藕节、血余炭; 　　恶心呕吐，加藿香、白蔻。 　　

方法：每日一剂，水煎，分2次服，病危重者每日2-3剂。

西医治疗方法 　　

(一)抗菌治疗 　　

一般钩体病相关的肾病多发生在病程的第4天，所以一旦怀疑钩体病，为了消灭和抑制体内的病原体，强调早期应用有效的抗生素。越早应用效果越好，该药对钩体有迅速杀灭作用。如治疗过晚，脏器功能受到损害，治疗作用就会减低。青霉素应早期使用，有提前退热，缩短病期，防止和减轻黄疸和出血的功效，首次剂量为40万u，以后治疗剂量每日120～160万u，分3～4次肌肉注射，避免发生赫氏反应，儿童剂量酌减或与成人基本相同。疗程7天，或体温正常后2～4日。重症病例剂量加大至每日160万～240万u，分4次肌注，合用肾上腺皮质激素。其他抗生素如四环素、庆大霉素、链霉素、红霉素、氯霉素、多西环素(强力霉素)、氨苄西林等亦有一定疗效。避免使用损肝药物。 　　

近年来国内合成的咪唑酸酯及甲唑醇治疗本病取得满意的效果，两种药物均可口服，副作用不大。咪唑酸酯的剂量成人首次1g，以后每日4次，每次0.5g，待体温恢复正常后2～4天停药。重症患者可增至每日3g，分3次口服，待病情好转后改为每日2g，平均疗程5～7天。约8.1%的病例出现赫氏反应，较青霉素的赫氏反应轻，不需要特殊处理。本品口服后迅速被消化道吸收分布全身，并通过血脑屏障，可作预防用药，主要的副反应为消化道症状、皮疹等。 　　

甲唑醇的剂量成人首次口服剂量1g，以后每日3～4次，每次0.5g，疗程5～7天或热退后3天停药。本品治愈率达94.31%，无赫氏反应。仅部分病人有头晕、腹痛、肠鸣、偶有皮疹、口干等反应。 　　

缺血后再灌注损伤的主要原因与钙离子内流而导致的细胞内钙超负荷有关，因此采用动脉注射钙通道阻断药维拉帕米同时加静滴强效利尿药，治疗钩体病相关性急性肾功能衰竭，具有改善肾小球滤过率(GFR)、降低血清肌酐、增加尿量等疗效。 　　

(二)透析治疗 　　

一般可采用腹膜透析。但当有严重的氮质血症或(和)肠麻痹时，则考虑血液透析。若能配合应用静脉高营养补充，给予高热量、维生素B和C以及容易消化的饮食;并保持水、电解质和酸碱平衡，则效果更好。若患者有出血倾向者，可应用小剂量肝素或无肝素透析。对伴有肝肾功能不良的重症钩体病患者，通过上述治疗方案也可明显降低病死率。

(二)预后 　　

钩体病相关肾病一般预后较好，多数病人可顺利通过少尿期、多尿期而缓慢恢复。

1.疫情监测 由于新疫区不断扩大，因此南方应作好鼠密度，鼠带病毒率和易感人群的监测工作，北方应作好猪粪尿管理，以防雨季或洪水季节，由猪粪尿外溢而引起传播流行，我国多数地区的发病与流行多发生在多雨温暖的夏秋季节，人类对钩体普遍易感。

2.作好食品卫生和个人卫生 防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物，动物实验时要防止被大，小白鼠咬伤，我国多数农村有养猪习惯，应避免人畜密切接触，讲究个人卫生防止感染。

诊断标准

近年来有人将钩体病的表现，分为两相病程。

1.“钩体血症”相高热，结膜充血，肌痛和头痛，然后可出现肝炎，肾炎及出血。

2.“免疫”相 初期发热等症状逐渐消失，中枢与外周神经系统的症状出现。

在“三症状”，“三体征”出现的第3天后，患者可发生严重的黄疸，肾衰，此时应怀疑本病，确诊主要依靠特异性诊断试验。

如在流行区，流行季节有疫水接触史等流行病学资料，患者临床表现为早期出现“三症状”“三体征”(发热，肌痛，全身乏力以及眼结膜充血，腓肠肌压痛，淋巴结肿大触痛)的较突出症状，中期出现多器官损害，主要是黄疸，出血和ARF等，实验室检查见白细胞增高，尿异常及肾功能损害，特异性诊断试验阳性既可确诊本病。

鉴别诊断

1.重型病毒性肝炎 重型肝炎可有深度黄疸，出血倾向，肾功能损害(肝肾综合征)，易与钩体病混淆，除流行病学的特点外，主要的鉴别要点是：

(1)起病形式不同，重肝的感染中毒症状轻而消化系统症状显著，罕有结膜充血，淋巴结肿大，无腓肠肌压痛。

(2)重肝的病程进展相对较缓慢。

(3)与钩体患者相比，重肝患者ARF出现较晚，罕见在1周内发生，肾功衰竭往往是重肝患者的临终阶段。

(4)重肝的肝功能损害程度与黄疸程度成正比，也较钩体为重。

(5)肝炎病毒标记物检查和钩体病的特异性诊断试验，对两者的鉴别具有决定性的意义。

2.流行性出血热 有畏寒，发热，出血与肾损害，其中约20%的患者有腓肠肌痛和压痛，酷似钩体病，但流行性出血热常有较突出的头，眼眶及腰疼痛，颜面，颈，胸部充血，眼结膜和口腔黏膜充血，水肿，皮肤黏膜瘀点，胸，腋下瘀点呈搔抓样，退热后症状加重，黄疸少见，尿中常有膜状物，血清学检查可测得相应的特异性抗体。

3.急性肾小球肾炎 临床上有水肿，血尿，蛋白尿，尿中有红，白细胞和管型，常可发生肾功能损害，严重者出现氮质血症，但无明显发热，也无钩体病的早期感染中毒症状以及相应的其他临床特征，如出血，黄疸等。

4.急性肾盂肾炎，败血症，急性溶血性贫血等，均可表现为发热和肾损害，应与钩体病性肾衰相鉴别。

本病临床表现可分为流感伤寒型，肺出血型，黄疸出血型，肾功能衰竭型及脑膜脑炎型等，其中肺出血型又可分为普通肺出血型 和肺弥漫性出血型，后者病情凶险，病死率高，根据临床分型不同其并发症主要为高热，脑膜脑炎，黄疸，出血，酸中毒及肾功能衰竭。