宫颈腺癌

宫颈腺癌来自宫颈管并浸润宫颈管壁，宫颈腺癌较鳞癌少见，以往报道宫颈腺癌占宫颈鳞癌的15%～20%。

(一)发病原因

宫颈腺癌的病因尚不清楚，有关发病因素有人认为有与宫颈鳞癌相似的特点，如早年性交，性生活紊乱，多个性伴侣，也有与子宫内膜癌相似的特点，不孕，少孕者，肥胖，高血压及糖尿病比率明显高于宫颈鳞癌，也有学者认为宫颈腺癌的发病因素与宫颈鳞癌不同，认为腺癌的发生与性生活及分娩无多大关系，而可能与内分泌紊乱及服用外源性激素有关，宫颈腺癌多发生在更年期，与此期体内激素常发生紊乱有关，在应用孕激素类药物及妊娠妇女的宫颈中可见到微腺型腺体增生(microg-landular hyperplasis)，这是由于孕激素刺激宫颈内膜柱形细胞下储备细胞增生并向腺体方向分化，说明腺体增生与孕激素有关，Qizilbash，Gallup等认为若服高剂量孕酮制剂10年或10年以上，发生宫颈癌的危险性增高，Gallup报道35例宫颈腺癌中28例曾接受过性激素制剂，其中3例曾用雌，孕激素联合治疗，有学者还注意到宫颈腺癌与长期服用避孕药间的相互关系，Ireland报道73例宫颈腺癌患者中有8例曾服用避孕药，Gallup报道35例宫颈腺癌患者中有5例曾服用避孕药1～8年，因多数材料中病例数较少，故避孕药与宫颈腺癌的因果关系尚难定论，但值得引起关注。

生物学研究表明，宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关，在宫颈鳞癌与腺癌组织中均可检测到HPV DNA，与宫颈癌有关的HPV以16，18和31型为主，但在宫颈鳞癌与腺癌中HPV型别比例却不相同，宫颈鳞癌中以HPV16型为主，HPV18仅占HPV阳性肿瘤的5%～17%，而在宫颈腺癌中以HPV18为主，所占比例高达34%～50%，提示HPV 16，18尤其是HPV18在宫颈腺癌发病中可能起着重要作用。

(二)发病机制

宫颈腺癌多数起源于宫颈管内膜，最常见的为颈管内膜型，它可向子宫内膜方向分化，形成子宫内膜样癌和透明细胞癌，亦可向输卵管上皮方向分化，形成浆液乳头状腺癌，另一部分则为中肾残迹起源的中肾腺癌，腺鳞癌则起源于宫颈柱状上皮下的储备细胞，同时向腺癌和鳞癌两个方向分化，但两者比例不一，分化程度也可不同，故腺鳞癌在形态上有多种类型。

1.癌前病变 宫颈上皮内瘤变(CIN)是宫颈鳞癌的癌前期病变，但对宫颈腺癌来说有无癌前期病变尚有争论。

(1)宫颈内膜腺体不典型增生：常见于较年轻的妇女，多发生于宫颈移行带区，呈单病灶存在或为多灶性，腺上皮不典型增生形态除核异型外，核的位置异常，还可见到腺体轮廓异常，腺上皮不典型增生与癌变的划分较困难，总体考虑其生物学行为甚为重要，此外，宫颈内膜腺体不典型增生可与宫颈原位腺癌及浸润癌并存，故其诊断以宫颈锥切标本较好。

(2)宫颈原位腺癌：宫颈原位腺癌(adenocarcinoma insitu，AIS)是指局限于颈管黏膜表面及其以下腺体内的上皮肿瘤，于1953年被确定为一个独特的病种，目前此概念已被广泛接受。

宫颈原位腺癌多从转化带开始，可同时累及宫颈内膜表面腺上皮及深部腺体，可呈多灶性，其病理特点为不典型程度加重，核浆比例大，核异性大，核参差不齐，极性紊乱，但基底膜完整，腺体轮廓正常或异常，如内折，外突和呈角状，也可向腔内呈乳头状突起，但无繁杂分支或实质增生团，癌变腺体深度不超过周围正常腺体的深度，从表面腺上皮层开始不超过4mm为限，间质无浸润也无坏死。

2.微浸润腺癌

(1)大体形态：宫颈表面可光滑，或呈糜烂，息肉，乳头状，多数病例其病变累及宫颈1/2以上。

(2)组织形态：腺体结构形态异常，表现为：

①细胞向外出芽形成子腺体，浸润间质，周围有淋巴细胞浸润和(或)纤维细胞增生。

②腺体成堆增生形成背靠背现象，其中间质极少，癌变腺体中常混杂有正常腺体，有时互相融合成筛状结构，浸润腺体周围常见到原位腺癌形态。

3.宫颈浸润性腺癌 多数腺癌为中，高分化，腺体成分排列复杂，可见乳头从表面突入管腔，有些细胞含有中量至大量黏蛋白，其他类型腺癌包括：肠型，印戒细胞型腺癌，恶性腺瘤，绒毛腺管状乳头状腺癌，宫内膜样腺癌和乳头浆液性腺癌，宫颈腺鳞癌包括腺癌和鳞癌的成分。

(1)大体形态：宫颈腺癌来自宫颈管，并浸润颈管壁，当病灶长大至一定程度时，即从宫颈外口向外突出，此时常侵犯阴道及宫旁组织。

宫颈腺癌的大体形态可多种多样，可向内生长，颈管扩大使整个宫颈增大呈“桶状宫颈”，质硬而宫颈表面光滑或轻度糜烂，向外生长者可呈息肉状，结节状，乳头状或蕈样团块，近15%的患者无肉眼可见病灶。

(2)组织学类型：迄今尚无统一的组织学分类标准，宫颈腺癌常常不是一种纯的组织学类型，而是不同组织学类型的混合，已报道达11种，1975年WHO制定宫颈腺癌的组织学亚型为：宫颈管内腺癌，内膜样腺癌，透明细胞(中肾)腺癌，腺样囊腺癌，鳞腺癌和未分化癌，在此基础上又有不少学者提出宫颈腺癌的组织学分类，国内陈中年，杜心谷等(1966)提出分为下列类型：

①宫颈黏液性腺癌：

A.中等分化的黏液腺癌。

B.低分化的黏液腺癌。

C.微偏腺癌。

②子宫内膜样腺癌。

③透明细胞癌。

④宫颈浆液乳头状腺癌。

⑤未分化腺癌。

⑥宫颈腺鳞癌。

(3)各型宫颈腺癌的组织学特征：

①宫颈黏液性腺癌(mucin secreting adenocarcinoma)：这是一种产生黏液的宫颈内膜腺癌，为最常见的类型，按其分化程度形态不一，中等分化者仍保持了腺体的形态结构，但腺体轮廓不整齐，腺体为单层细胞，假复层或乳头状，腺体的上皮细胞内含黏液，胞核增大，深染，腺癌腺体散在分布，分化差者无腺结构，常呈一片黏液，细胞出现在黏液湖中，有许多深染增大的核。

②子宫内膜样腺癌(endometriod carcinoma)：是一种向子宫内膜腺体方向分化的腺癌，腺体形态似子宫内膜腺体，腺体呈背靠背图像，腺体间几无间质存在，腺体细胞呈柱形，单层或复层排列，胞核深染而无极性，无黏液产生。

③透明细胞癌(clear cell carcinoma)：也是一种向子宫内膜方向分化的腺癌，细胞大，多角形，有丰富的透明至嗜伊红染色的胞浆，排列成腺体或片状结构，腺圈结构中细胞呈单层立方形，核圆，突起如图钉状，核分裂象多。

④宫颈浆液乳头状腺癌(serous papil lary adenocarcinoma)：是一种向输卵管上皮方向分化的腺癌，自宫颈内膜表面长出，呈乳头状，乳头有狭窄的间质中心柱，乳头周围有腺圈结构，细胞为复层低柱状上皮，无黏液分泌，核深染而小。

⑤未分化腺癌：细胞小，大小形态一致，密集成片，无腺体或鳞状细胞组织的结构形态，细胞为立方形或柱形，有的具有围成腺腔的倾向。

⑥微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma)：是一种少见的宫颈腺癌，占1%～3%，腺体形态似良性，而生物学行为具恶性肿瘤的特点，是一种分化很好的黏液腺癌，又称恶性腺瘤(adenoma maligium)，其病理特征为腺体增生，密集而紊乱，腺体大小不一，形状极不规则，多数为奇异有角外翻状，呈卷曲状，爪形，常含点状突起，但腺体无背靠背现象，肿瘤腺上皮细胞近似正常宫颈腺上皮，为黏液性单层高柱状上皮，细胞异形性不显著，腺体浸润深度超过5mm。

⑦腺鳞癌(Squamo-adenocarcinnoma)：肿瘤由恶变腺体和恶性鳞形细胞2种成内膜样细胞组成，来源于宫颈柱状上皮下储备细胞，腺体细胞可表现为黏液性细胞或子宫内膜样细胞，一些细胞可有印戒表现，可有腺泡结构或存在少数裂隙的分化不良细胞，呈片状或巢状，鳞癌成分常无角化，分化程度不一。

1.癌前病变的宫颈原位腺癌 常缺乏特殊的临床表现，无症状或呈宫颈炎表现，靠病理组织学检查确诊。

2.微浸润腺癌的临床表现 有15%～20%的宫颈微浸润腺癌患者无症状，有症状主要表现为阴道分泌物增多，有时呈水样或黏液状，其次为异常阴道流血，常为性交出血，宫颈可呈不同程度糜烂，或呈息肉状，乳头状，约1/3的患者宫颈外观正常。

3.宫颈浸润性腺癌的临床表现 其临床表现与宫颈鳞癌相似，早期可无症状，通过异常细胞学涂片发现，文献报道15%～20%的宫颈腺癌无症状，上海医科大学妇产医院报道109例宫颈腺癌中13例无症状，占11.9%，Gallu报道35例中3例无症状，占8.6%，在有症状的患者中，主要为异常阴道流血及白带增多，晚期患者根据病灶广泛程度及侵犯的脏器而出现一系列继发性症状，如疼痛，肛门坠胀，贫血，泌尿系统症状等，Rutledge报道219例宫颈腺癌，常见症状如下：异常阴道流血159例，占72.6%;阴道排液28例，占12.8%;疼痛11例，占6.9%;其他6例，占2.7%;无症状15例，占6.9%。

异常阴道流血包括性交出血，白带内含血，不规则阴道流血或绝经后阴道流血，白带增多常具特征性，呈水样或黏液样，特别是宫颈黏液性腺癌，患者常诉有大量黏液状白带，少数略带脓性呈黄水状，因量多常需用会阴垫。

宫颈局部可光滑或宫颈糜烂，息肉状生长，甚至呈菜花状，晚期病例宫颈赘生物表面可有溃疡或空洞形成，并由坏死组织覆盖，有阴道或宫旁浸润，约有1/3的患者宫颈外观正常，肿瘤往往位于颈管内，而表面却光滑，绝经后患者阴道穹隆萎缩，宫颈萎缩，可使病变不明显。

宫颈腺癌的诊断除了根据病史，症状和体征外，主要以实验室及辅助检查及靠病理组织学检查确诊，因宫颈表面光滑或仅轻度糜烂，是造成宫颈腺癌漏诊的主要原因。

(一)治疗

关于宫颈腺癌的治疗方式意见尚不统一，特别是放射治疗，Andras，Fletcher等认为宫颈腺癌对放射的敏感性与鳞癌相似，Nakano(1995)报道58例单纯放射治疗的宫颈腺癌，5年生存率Ⅰ期85.7%，Ⅱ期66.7%，Ⅲ期32.3%，Ⅳ期9.1%，Gallup等则认为宫颈腺癌对放疗不敏感，特别是分化好的腺癌，章文华等报道Ⅰ，Ⅱ期宫颈腺癌放疗后21%的病例有肿瘤残存，121例宫颈腺癌有98例单放射治疗，放疗后肿瘤未控率及复发率达38.8%，而鳞癌组织仅21.5%。

一般认为：

①腺癌较鳞癌的放射敏感性差，特别是分化好，有分泌功能的腺癌，

②宫颈腺癌起源于宫颈管内，常呈桶状病灶，且常延伸至子宫下段和深入肌层，用治疗鳞癌的技术治疗宫颈腺癌是不够的，

③宫颈腺癌放疗后40%～50%的病例有残余灶，甚至高达2/3，故主张放疗后手术。

因宫颈腺癌对放疗的敏感性较差，故其治疗原则是只要病人能耐受手术，估计病灶能切除者应尽量争取手术治疗，晚期病例手术困难或估计难以切除者，辅以放疗，肿瘤直径>4cm，桶状Ⅰb期，病灶延及子宫下段者，推荐术前放疗，继之手术。

随着介入技术的发展及临床的广泛应用，对一些估计难以切除的宫颈腺癌近年亦有行术前介入治疗，待病灶缩小后再行手术的报道。

1.Ⅰ期 行广泛性全子宫切除加双侧盆腔淋巴结清扫术，宫颈腺癌的盆腔淋巴结转移率高，Nojales报道Ⅰ期为16.6%，Ⅱ期32.4%;Berek报道Ⅰ期为14.16%，Ⅱ期40.4%;曹斌融等报道Ⅰ期为10.3%，Ⅱ期为34.4%，故Ⅰ期宫颈腺癌也应作盆腔淋巴结清扫术，浸润性宫颈腺癌的卵巢转移率较高，Tabata(1993)对674例宫颈癌尸检研究表明，鳞癌的卵巢转移率为17.4%，而腺癌则高达28.6%，有关宫颈腺癌保留卵巢的安全性尚未见报道，故主张手术时一般不保留卵巢，至于术后是否需常规加用放射治疗及是否提高生存率，争议较多，Kinney等认为辅助放疗对生存率并无明显改善，但可降低盆腔复发率和延长无癌生存期，多数学者认为，当有不良预后因素存在时，如病灶紧靠手术切缘，肿瘤浸润间质深部，大块病灶，宫旁累及，淋巴转移等，术后应加放疗。

2.Ⅱ期 采用手术及放射联合治疗，即广泛性全子宫切除加双侧盆腔淋巴结清扫术，术前或术后加用放疗，病灶≥4cm的宫颈腺癌主张术前放疗或介入治疗，待病灶缩小后再手术，也有学者主张先行全盆腔放射加腔内照射，放疗结束后2周或6周行筋膜外全子宫切除。

3.晚期患者

采用以放射为主的综合治疗，即体外照射加腔内照射，辅以化疗，常用药物有依托泊苷(VP-16)，丝裂霉素(MMC)，ADM，长春新碱(VCR)，顺铂(DDP)，epirubicin等，对病灶局限在盆腔而腹主动脉旁淋巴结无转移者，最近有行动脉灌注后行手术治疗的报道，Narimatsu等(1996)报道以DDP10mg/d及5-FU 250mg/d动脉灌注治疗Ⅱb～Ⅲb期宫颈腺癌，10次为1疗程，疗程间隔3周，肿瘤消退率达83.5%，使之能通过根治性全子宫切除而完全切除肿瘤，尚有对中心性复发的宫颈腺癌者行盆腔摘除术的少数报道，获得与鳞癌相似的生存率，但此种手术并发症的发生率较高，需慎用。

微浸润腺癌的最佳治疗方案，如同鉴别原位癌及微浸润腺癌一样困难，迄今尚缺乏大样本统计分析资料，仅有的材料多为少量病例报道，难以据此作出可靠的判断，目前关于本病的处理意见尚不统一，从简单全子宫切除到根治性子宫切除，也可采用放射治疗，Burshardt建议微浸润腺癌的手术治疗应与宫颈鳞癌推荐的方案一样，根据病变大小行简单全子宫切除或根治性子宫切除，在他们治疗的那些病例中无1例复发，Teshima等报道30例患者中，有1例浸润间质3mm深的宫颈腺癌行广泛性子宫切除术后阴道顶肿瘤复发，杜心谷等也报道了1例类似病例，Buscema，Woodruff曾报道浸润间质3mm的腺鳞癌发生广泛转移。

一般认为，手术治疗与放射治疗对宫颈微浸润腺癌同样有效，但手术优于放射治疗，由于微浸润腺癌宫颈锥切缘受累率高达32%，故不主张保守治疗，若无手术禁忌，推荐广泛性全子宫切除加盆腔淋巴清扫术，若病人要求，则正常卵巢可予以保留，因早期宫颈腺癌镜下扩散至卵巢的机会在2%以下。

(二)预后

宫颈腺癌的预后较差。

1.宫颈浸润腺癌 预后较浸润鳞癌差，多发生盆腔淋巴结转移及远处转移，可能与肿瘤向内生长不易早期发现以致诊断时肿瘤较大，及肿瘤颈管内生长使之较早扩散到宫旁等有关，Eifel报道宫颈腺癌的远处转移率为46%，而鳞癌为12.5%，Kjorstad报道宫颈腺癌的5年生存率为51%，鳞癌为68%(P<0.005)，章文华等报道腺癌的总生存率为45%，鳞癌为60.7%，在一项大样本报道中，宫颈腺癌的实际5年生存率分别为：Ⅰ期60%，Ⅱ期47%，Ⅲ期8%。

(1)临床期别：随临床期别增加其5年生存率递减，Berek报道Ⅰ期82.9%，Ⅱ期42.9%，曹斌融等报道Ⅰ期85.1%，Ⅱ期60.6%，章文华等报道Ⅰb期77.8%，Ⅱ期52.5%，Ⅲ期27.5%。

(2)组织学类型：组织学类型与预后有关，一般来说子宫内膜样腺癌预后较好，腺鳞癌，透明细胞癌及微偏腺癌预后差，有腺腔或乳头结构及不含黏液的腺癌较实质和黏液型预后好，纯腺癌较混合型预后好。

(3)细胞分化程度：分化程度影响预后，Fu报道分化好的和分化差的宫颈腺癌5年生存率分别为61%，30%，Hurt(1997)报道Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ级颈管内膜腺癌的5年生存率分别为70%，25%和11.1%。

(4)病灶大小：随肿瘤大小增加其5年生存率递减，Gragsbe，Rutledge，Hurt等均指出，大块肿瘤治疗后局部复发及远处转移率较高，Kilgore认为病灶直径<3cm和≥3cm者，5年生存率有明显差异，Berek等报道，病灶<2cm者5年生存率为96.7%，2～4cm者为80%，4～5cm者为50%，而直径>5cm者无1例存活，且病灶>3cm者，盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移率高达50%。

(5)淋巴转移：宫颈腺癌盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移率较高，随临床期别，病灶大小，细胞分化程度及肿瘤浸润深度增加，淋巴转移率增加，Fu报道Ⅰ，Ⅱ期盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴转移率分别为15%和40%，Fu，Reagan报道病灶直径<2cm的15例宫颈腺癌，无1例发生淋巴转移，2～4cm组5/30例(16.7%)淋巴转移，>4cm组5/6例(83.3%)发生淋巴转移，Berek报道分化为Ⅰ级，Ⅱ级及Ⅲ级的腺癌，淋巴转移率分别为5.3%，11.1%和50.0%，他还报道浸润<2mm者无1例发生淋巴转移，2～4mm组2/18例(11.1%)，6～10mm组2/7例(28.6%)，>10mm组4/7例(57.1%)发生淋巴转移，有淋巴转移者预后极差。

(6)脉管内浸润：Saigo等报道脉管内浸润与预后有关。

(7)肿瘤浸润深度：随肿瘤浸润深度增加其生存率降低，Hopkins指出，即使Ⅰ期患者，若肿瘤穿透到宫颈50%者预后明显差。

(8)治疗方式：治疗方式也影响预后，Fu报道单手术组无癌生存率为63%，手术加放疗组为83%，而单放疗组仅25%。

上述因素均影响宫颈腺癌的预后，而这些因素间又相互关系密切，互相影响。

做到早期诊断，早期治疗并做好随访工作。

Maier和Norris提出原发性宫颈腺癌的诊断标准：①存在单一恶性移行区;②在诊刮或子宫切除标本中，子宫内膜无恶性特征;③发生于残端宫颈的腺癌在宫体切除5年以上;④肿瘤大体上位于宫颈，子宫大小正常，宫腔内无明显可见病灶。

1.微浸润腺癌 诊断标准尚不统一，有些学者提出诊断标准为：

(1)不典型细胞增生，有正常颈管腺体结构及腺体增生，呈细小芽状或网状或网状浸润增生，但其深度约小于1mm。

(2)较正常宫颈管柱状上皮细胞大的不典型细胞。

(3)细胞核深染，核浆比例增加，见核分裂象。

2.宫颈早期浸润腺癌 Ostor等主张将宫颈早期浸润腺癌定为浸润间质不超过5mm，其他一些学者则建议将浸润间质深度不超过2mm，水平扩散不超过7mm作为微浸润腺癌的界限，国内陈忠年，杜心谷等也主张以浸润深度小于2mm作为诊断标准，还有学者提出以瘤体体积小于500mm3为界，认为它比肿瘤侵入间质的深度更能预测预后，小于500mm3者复发率很少。

与子宫内膜癌鉴别：宫颈腺癌可以是原发的或转移性，特别需排除延伸到宫颈管的子宫内膜癌。

宫颈腺癌可与乳腺癌，外阴原位癌，外阴佩吉特病，直肠癌等并存，发生率约1.8%;宫颈腺癌患者常合并CIN，这两种情况的形成因素不清楚，有人认为两种病变来源于同一先驱——储备细胞，Mair曾报道230例宫颈腺癌中99例合并CIN，占43%，其中轻度23例，中度21例，重度22例，宫颈原位癌33例，另有6例合并浸润性鳞癌，Shingleton报道1/3的患者有恶性鳞形细胞成分并存，Teshima报道30例早期宫颈腺癌中有10例与宫颈原位鳞癌并存，上海医科大学妇产医院的材料报道，109例宫颈腺癌中有10例合并宫颈原位鳞癌，占9%，另4例合并浸润性鳞癌。