小儿肾性氨基酸尿症

高氨基酸尿症(hyperaminoaciduria)以尿中排出过多氨基酸为特征的一类代谢疾病,可分为肾前性，肾性及混合性。各类高氨基酸尿症的治疗效果差别很大, 有些通过严格控制饮食中相应氨基酸的摄入或补充某些维生素，即可获良好效果;有些即使采取各种措施，使血浆氨基酸水平接近正常，也无法改善临床症状。肾性氨基酸尿是近端肾小管重吸收氨基酸障碍，使大量氨基酸从尿中排出，从尿中排出的氨基酸主要有甘氨酸、牛磺酸、甲基组氨酸等，此外，丝氨酸、苏氨酸，亮氨酸、苯丙氨酸等也可有少量排出。

(一)发病原因是一种家族遗传性疾病，属常染色体隐性遗传性疾病，影响因素有年龄，性别，饮食，生理变化，遗传等，病因与分类：

1.生理性氨基酸尿 由生理变化所致。

2.病理性氨基酸尿 由疾病致氨基酸尿有：

(1)“肾前性”氨基酸尿：

①“溢出性”氨基酸尿：如苯丙酮酸尿症，槭树汁尿症，是由某种氨基酸代谢缺陷所致，

②“竞争性”氨基酸尿：如高脯氨酸血症等，系在肾小管内与同一转运系统的氨基酸竞争所致。

(2)“肾性”氨基酸尿：是近曲小管转运缺陷所致，

①单组氨基酸转运系统缺陷：即近端肾小管对某组氨基酸的转运系统缺陷，而使该组氨基酸从尿中排出，包括赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胱氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸，甘氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸等，

②多组氨基酸转运系统缺陷：由于近端曲管有多种功能缺陷，出现多种氨基酸尿，同时还伴有糖尿，高磷酸盐尿，尿酸化功能障碍等，如Fanconi综合征，Lowe综合征等。

(二)发病机制尿中氨基酸总量排泄增加或个别氨基酸排泄显著增多，称为氨基酸尿，氨基酸是人体内的一种重要营养物质，体内的大部分氨基酸可用来合成蛋白质，血浆中氨基酸可以自由通过肾小球被滤出到原尿中，其中绝大部分可通过近端肾小管被重新吸收回血液，当肾小管功能减退时，尿中氨基酸排出增加，引起氨基酸尿的原因很多，绝大部分属遗传性疾病，也有因药物或毒物导致肾损害引起，病理性氨基酸尿可分为溢出性氨基酸尿和肾性氨基酸尿，前者指血液氨基酸增加，超过了肾小管的重吸收能力;后者是由于先天性肾小管病变，如Fanconi综合征，肝豆状核病变等，肾性氨基酸尿是遗传性疾病，包括碱性氨基酸尿(胱氨酸尿)，中性氨基酸尿(Hartnup病)，其他氨基酸尿等，是近曲小管转运缺陷所致，碱性氨基酸尿(胱氨酸尿)是最常见的氨基酸尿，易形成胱氨酸结石，为草酸盐结石形成提供裸核，中性氨基酸尿(Hartnup病)多在儿童发病或加重，其他亚氨基甘氨酸尿，单纯性胱氨酸尿，单纯性甘氨酸尿和二羧基氨基酸尿较少见。

1.共性 各种氨基酸尿临床表现的共同点是生长发育障碍，除体型矮小外，多有程度不等的智力发育迟缓，

2.特征性表现 因氨基酸尿种类不同而异：

(1)胱氨酸尿(碱性氨基酸尿)：该病是最常见的氨基酸尿，易形成胱氨酸结石，为草酸盐结石形成提供裸核，

①特异性肾性氨基酸尿：尿中有大量胱氨酸与三种二碱氨基酸，尿胱氨酸排泄量较大者可在浓缩尿沉渣中见到胱氨酸结晶，这对本病的诊断具有重要价值，三种亚型的同型合子尿中胱氨酸，赖氨酸，精氨酸及鸟氨酸都阳性，Ⅱ型及Ⅲ患者的异型合子尿中胱氨酸及赖氨酸也阳性，

②胱氨酸结石：尿路结石往往是患者获得诊断的重要线索，常引起反复肾绞痛，血尿，梗阻及继发感染等，结石与氰化硝普钠呈阳性反应，可作为筛选性诊断试验，如尿胱氨酸排泄量较少，其浓度维持于饱和度以下，则称之为无结石性胱氨酸尿症(acalculous cystinuria)，Stoller等通过对一例患者家系成员的调查，发现在摄入相同饮食72h以上，3例形成结石的患者平均尿胱氨酸浓度为496mg/gCr;6例平均年龄达50岁但是没有尿路结石的患者平均尿胱氨酸浓度为364mg/gCr;另有34位成员尿胱氨酸浓度轻度升高(平均为151mg/gCr)，只有2位成员平均年龄达44岁，但尿胱氨酸浓度正常，本研究提示，每一例严重胱氨酸尿症患者的家系中，可能有若干名无结石的胱氨酸尿轻症患者，

③躯体矮小，智力发育迟缓：可能与大量氨基酸(特别是赖氨酸)丢失有关，

④吡咯烷及呱啶尿，

⑤其他：少数患者常合并遗传性低血钙，遗传性胰腺炎，高尿酸血症及肌萎缩等，

(2)色氨酸尿(中性氨基酸尿)：由于烟酸胺形成不足，致糙皮病样皮肤损害和神经症状，如Hartnup病，该病多在儿童发病或加重，大多数患者幼年出现症状，呈间歇性，成年后可自发性缓解，部分患者至成年才发病，

①体型矮小：一般认为幼年发病者可有体型矮小，这是由上述氨基酸从尿中和粪中大量丢失，引起营养障碍所致，但是根据Wilcken等对澳大利亚的15例儿童患者进行的长期动态观察，本病对儿童的生长发育影响较小，身高仅受到轻微的影响，智力发育正常，

②皮肤损害：光感性糙皮病样皮疹，在身体暴露部位，日晒后皮疹加重，Mori等报道1例37岁的成年发病患者，临床上只表现为神经精神症状，无皮肤改变，

③神经精神症状：严重者可有发作性小脑共济失调，偶有精神症状，能于数周内自发性缓解，过度活动与哺乳可加重皮肤与神经系统症状，本病预后良好，

(3)酪氨酸尿：可产生发作性小脑性共济失调及精神症状， 根据上述临床病史，家族病史及尿中排出大量胱氨酸即可确诊，尿色谱法定量分析对确诊和分型有助，

(一)治疗

因本病属遗传性疾病，目前尚无根治办法。

1.饮食控制 因氨基酸尿种类不同而异。

(1)胱氨酸尿病：应给予低蛋氨酸饮食。

(2)色氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸尿患者：应给予高蛋白饮食，补充烟酰胺;但如出现共济失调及精神症状时应禁食蛋白。

2.水化尿液 多饮水维持多尿(包括夜间)，要保证24h尿量达4L以上，特别强调夜间临睡前饮水，使夜尿量维持在1.5L以上;因为夜间长时间不饮水，尿液高度浓缩，是胱氨酸尿症形成尿路结石的关键。

3.对症治疗

(1)碱化尿液：胱氨酸尿患者可服枸橼酸钠或碳酸氢钠以碱化尿液，目的是增加胱氨酸溶解，防止结石形成，使用剂量应因人而异，维持尿pH在7.5以上，一般开始使用碳酸氢钠1.0g，3次/d，以后随尿pH值变化加以调整，也可使用10%枸橼酸钾，以10ml，3次/d为起始剂量。

(2)静脉输注葡萄糖，口服抗生素等。

4.药物治疗 当尿胱氨酸排泄量过大时(>750mg/d或3mmol/d)，或使用水化与碱化尿液不能有效预防尿路结石时，可考虑使用硫醇衍生物，如D-青霉胺，硫普罗宁(tiopronin)，α-巯基丙酰戊炔甘油(alpha-mercaptopropionylglycine)等，近年还有人试用卡托普利，这类药物与胱氨酸形成高溶解度的二硫化物，大幅度降低尿中游离胱氨酸浓度，但这类药物可引起血清病样反应，一过性粒细胞减少，蛋白尿及可逆性肾病综合征等。

(1)青霉胺：不仅可减少尿中游离胱氨酸，还能防止结石形成，但该药有较大的副作用，可给予硫醇丙酸，甘氨酸，谷氨酰胺，氯氮卓(利眠宁)等药物治疗。

(2)N-乙酰-D-青霉胺：毒性较低，效果与上相同，硫普罗宁(巯基丙酰甘氨酸)作用同青霉胺，但毒性较少。

(3)烟酰胺：中性氨基酸尿(Hartnup病)可出现光感性糙皮病，小脑共济失调和精神错乱，给予烟酰胺治疗，可防止出现糙皮病和神经精神症状。

5.肾结石治疗 除采用体内碎石术或手术取石外，还可服用中药排石汤，胱氨酸结石体外震波疗法效果不好，这时需要外科治疗，Asanuma等报道13例患者，外科治疗的成功率分别为：手术取石术100%，腔内取石80%～100%，体外震波43%。

6.并发症的治疗 包括防治尿路感染;解除尿路梗阻;尿毒症患者需给予透析或肾移植治疗等。

(二)预后

本病为终生疾病，一些患者不能长期维持治疗，所以严重胱氨酸尿症患者发生尿路结石的概率很高，早期诊断，及时防治结石，可以减少并发症，使患儿长期存活，长期不予治疗可因并发症引起肾功能衰竭，Hartnup病经积极治疗，大多随年龄增长可自行缓解。

肾性氨基酸尿是遗传性疾病，临床主要预防胱氨酸尿症引起的尿路结石，有两个基本点：一是降低尿胱氨酸浓度，另一是增加胱氨酸溶解度，如患者尿胱氨酸的排泄量较少，属于“无结石性胱氨酸尿症”，可不予特别治疗，动态观察，定期复查，在水化尿液与碱化尿液的基础上，部分患者给予D-青霉胺或α-巯基丙酰戊炔甘油，可以有效地抑制尿路结石的生长;还可发现经上述治疗后尿胱氨酸浓度控制在138～326mg/gCr，结石逐渐消失，但该药有较大的副作用，30%使用硫普罗宁者有显著副作用，使用D-青霉胺者85.7%发生副作用，Chow等对16例患者进行了研究，他们在使用D-青霉胺或α-巯基丙酰戊炔甘油失败的情况下，使用了卡托普利，结果显示，D-青霉胺和α-巯基丙酰戊炔甘油都能使水化尿液与碱化尿液治疗失败的患者产生结石的几率下降，卡托普利也有相同的作用，但疗效似乎不如前两者，与他们也无相加作用。

依赖实验室检查和临床表现特点容易鉴别生理性或病理性氨基酸尿，根据尿胱氨酸结晶检查有助于胱氨酸尿症与其他氨基酸尿症的鉴别，结合临床特异表现特点，如神经精神症状，皮肤损害症状，有助于Hartnup病的鉴别。

可并发尿路结石，智力障碍，低钙血症，高尿酸血症，肌萎缩，小脑性共济失调等。