伏格特-小柳-原田综合征

伏格特-小柳-原田综合征是一种有特异性全身症状的急性弥漫性色素膜炎，其特征为：

①突发性色素膜炎;

②眉毛及毛发变白、秃发及白癜风等皮肤损害;

③头痛，头晕、恶心等神经系统表现;

④耳鸣，耳聋及眩晕等内耳症状。

(一)发病原因

伏格特-小柳-原田综合征的病因尚不完全清楚，主要与自身免疫反应及感染因素有关。

(二)发病机制

本病发病机制还不很清楚，可能是细胞免疫和体液免疫共同作用而致病。

1.细胞免疫造成组织损伤 这种损伤是由淋巴细胞介导的，实验证实，本病病人的淋巴细胞受黑色素细胞表面抗原致敏，致敏的淋巴细胞是把黑色素作为靶细胞来进行攻击的，也就是说，黑色素细胞既是免疫反应的抗原，也是受致敏淋巴细胞攻击而遭受破坏的靶细胞，现已从病人体内检出针对色素膜各种成分的抗体，其中最重要的抗体是针对黑色素细胞表面抗原抗体，该抗体是通过抗依赖性细胞介导的细胞毒性作用机制来破坏黑色素细胞，说明它是通过体液免疫而引起的自身免疫。

杉浦清治认为，本病是一种黑色素细胞特异性自身免疫性疾病，诱发这种自身免疫的抗原位于黑色素细胞表面，在正常人，由于抗体免疫监视系统起作用，所以免疫活性细胞不发生对自身黑色素细胞的免疫攻击作用，此种状态称为免疫耐受性，而患本病时，可能由于以下两种因素终止了这种对自身黑色素细胞的免疫耐受性：

①免疫监视系统功能原发性障碍;

②黑色素细胞发生了某种变化，使细胞表面的抗原性受到修饰。

2.免疫遗传学在致病中的作用 现已知许多自身免疫病与人类白细胞抗原(HLA)密切相关，杉浦清治检测了一组病人的HLA-A，B，D位点抗原，结果HLA-BW54抗原的频率为45.2%，对照组为13.2%;LD-Wa抗原为66.7%，对照组为16%;HLA-BW54的相对危险率为4.9，LD-Wa为10.5，即携带这两种抗原的发病率分别是不携带者的4.9倍和10.5倍，HLA-BW54，LD-Wa分别为HLA-B，D位点抗原，白人中无这两种抗原，因而被认为是远东地区人所特有的抗原，本病多见于日本和东方人，而少见于欧美白人，这也说明本病与免疫遗传学密切相关，Ohno也证实本病病人DR4及MT3的相对危险率分别较对照增加15.2倍和74.5倍，本病与其他自身免疫病一样，也是与HLA-D(DR)位点抗原(MT3)有密切相关作用的，经检测D(DR)位点抗原的所有病例，其MT3均为阳性，从而表明本病与免疫遗传学因素极为相关，DR4及MT3也是日本人和远东人所特有的抗原，伏格特-小柳-原田综合征与HLA的相关作用见。

3.病理 本病典型的病理改变是脉络膜组织学所见：病变是由淋巴细胞，浆细胞包绕上皮样细胞和多核巨细胞而形成的结节性肉芽肿病变，中心无坏死灶，上皮样细胞是具有清楚细胞质的大型细胞，内含较多的细胞器，溶酶体和吞噬体，在吞噬体内可见有黑色素颗粒，可见有向脉络膜面内突出的达-富(Delen-Fuchs)结节，该种结节是由变性的视网膜色素上皮细胞和上皮样细胞组成的，虹膜睫状体的病理改变在本质上与脉络膜改变相同，系由上皮样细胞，淋巴细胞和浆细胞等构成的病灶，有时可见有淋巴细胞的有丝分裂征象，但在虹膜内上皮样细胞形成不及脉络膜内明显。

角膜环上皮黑色素细胞及黑色素颗粒减少，而郎汉细胞增多，正常郎汉细胞仅见于浅层，而本病在基底层也能看到。

皮肤的病理改变与角膜环上皮改变相同，即黑色素细胞及黑色素颗粒减少，郎汉细胞增加，这种细胞也见于基底层，在表皮内可见有少量的淋巴细胞及轻度炎性细胞浸润，真皮内一般无黑色素细胞，但在臀部“蒙古斑”所在处可以见到被认为是由母斑衍生而来的黑色素细胞，并有黑色素细胞同淋巴细胞连接融合现象，这与色素膜中所见完全相同，真皮内细胞浸润很轻，无上皮样细胞形成，偶尔也可见有淋巴细胞浸润伴有上皮样细胞，真皮内除有郎汉细胞外，尚有与杆状颗粒细胞完全相同的细胞，该种细胞具有活跃的游走性和吞噬功能。

根据观察到的黑色素细胞特征，可将其分为浅表型和深部型，色素膜，脑膜，内耳和真皮内的黑色素细胞属于深部型，而角膜环上皮，表皮内的黑色素细胞属于浅表型，两型黑色素细胞的特征有明显差异，即深部型黑色素细胞失去合成黑色素的功能，在电镜下可见此型细胞的细胞壁薄，基底膜不完整;相反，浅表型黑色素细胞具有活跃的黑色素合成功能，细胞膜无深部型基底膜特征。

VKH综合征以急性发作开始，病程迁延反复，分两个临床类型，即以渗出性虹膜睫状体炎为主的Vogt-小柳型(VK型)和渗出性脉络膜炎为主的原田型(H型)，两者在眼病之前，均可出现发热，头痛，头晕，恶心，呕吐，项强，Kernig征阳性，脑脊液压增高等症状与体征;脑脊液检查往往能见到淋巴细胞及蛋白含量增高;脑电图检查也有病理性改变，这些情况，H型比VK型更为常见和严重。

1.VK型 发病之初，患者有双眼强烈畏光，流泪，眼痛，视力急剧下降等主诉，眼部检查有显著的睫状充血，灰白色乃至羊脂状密集的KP，Tyndall现象强阳性，虹膜水肿污暗，瞳孔缩小，虹膜后粘连，对阿托品不敏感并很快被灰白色渗出物覆盖等一系列急性渗出性虹膜睫状体炎的体征，眼底情况无从了解，如患者诉有闪光，则提示炎症波及脉络膜，病程冗长反复，每反复一次，病情就加重一次，终因继发性青光眼，并发性白内障导致失明或眼球萎缩。

2.H型 双眼同时或间隔数天先后发病，由于脉络膜首遭侵犯，患者常诉有视力急剧下降，闪光感及变视症，虽有玻璃体混浊，但仍能满意透见眼底，视盘充血，境界矇眬，视网膜静脉充盈迂曲，视网膜水肿混浊在开始时仅限于视盘周围及黄斑的放射状皱褶，随炎症加剧，脉络膜大量渗出，使整个视网膜呈灰白色，并出现渗出性视网膜脱离，脱离常位于眼底下侧，呈波浪形或半球状隆起，病程晚期，脉络膜色素细胞和视网膜色素上皮细胞受到严重破坏脱失，眼底呈现夕阳西下时的红色，称晚霞样或夕照样眼底，此种典型的红色调，可以均匀一致，也可以杂有色素斑及位于视网膜血管下方的黄白色条索或斑点。

H型病程之初，前葡萄膜炎症轻微，炎症进一步加剧时，部分病例也能见到睫状充血，KP，Tyndall现象，Koeppe结节和虹膜后粘连。

H型的病程，通常数周至数月不等，炎症消退后仍可反复发作，视力预后相对地优于VK型。

无论VK型或H型，发病后2～3个月均可有听力障碍，毛发变白，皮肤脱色斑等改变，有的全部出现，有的仅有其中1～2种，发生率VK型多于H型。

药物治疗： 　　

与交感性眼炎的药物治疗基本相同。诊断确定后立即以糖皮质激素大剂量冲击，炎症控制后剂量递减，静止后仍需服用维持量3～6个月。炎症严重，糖皮质激素难以奏效时，加用免疫抑制药，如环孢素A或环磷酰胺等。 　　

VK型因虹膜睫状体炎症强烈，强扩瞳药扩瞳和糖皮质激素类点眼是必要的，亦可加用0.5% 阿托品液0.5ml、地塞米松 0.5ml、1∶1000肾上腺素1滴、2%利多卡因液0.3ml的混合液，角膜周围球结膜下注射(每眼)，1次/d或每2天1次，使瞳孔充分散大阻止后粘连，瞳孔散大后可改弱扩瞳剂。炎症特别严重，上列措施无效者，再加2%环孢素A溶液点眼，2～3次/d。对眼前段炎症反应轻微的H型，用弱扩瞳药即可。

尽一切努力避免挑起机体的免疫反应是预防自身免疫性疾病的关键。

1.消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理膳食调配。

2.坚持锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳，过度消耗，戒烟戒酒。

3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗，保持乐观情绪。

4.预防感染，预防链球菌感染是自身免疫性风湿性疾病及并发病的重要环节。

诊断标准

主要依靠病史和眼球前后节检查所见，青或中年人，双眼同时或短期内先后发生的葡萄膜炎，有或曾有脑膜刺激症状，无其他眼部或全身症状和体征时，即可做出初步诊断，如患者为初次发病，且病程在1～8周，脑脊液检查有淋巴细胞，蛋白含量增多者，诊断可以确定，如葡萄膜炎反复多次，并出现内耳性听力障碍及皮肤，毛发变白(全部或其中之一，二)时，则诊断更无疑问，然而不是所有病例均能见到以上典型改变，下列检查有一定参考价值。

H型炎症急性期时FFA可见具有特征性的视网膜色素上皮层多发性点状荧光，荧光位于脉络膜病灶处，并迅速由视网膜色素上皮层下进入神经上皮层下，不断扩大增强，使色素上皮下及神经上皮下的渗出液着色，勾画出多灶性视网膜两个层面的脱离区轮廓，ICGA则因脉络膜肿胀皱褶而可见放射状脉络膜荧光暗带和亮带，炎症缓解或静止后，脉络膜与色素上皮色素大量脱失和游离，呈晚霞样眼底，此时FFA呈现斑驳状态，色素脱失处可出现透见荧光，色素斑处荧光被遮蔽，脉络膜毛细血管萎缩处亦为弱荧光区。

VK型因眼前段病变严重，无法进行造影，必要时可作超声波检查，声像图常见的改变是玻璃体混浊;后极部脉络膜，巩膜及巩膜外层增厚;有时有后极部或下方的视网膜脱离。

鉴别诊断

伏格特-小柳-原田病应与能够引起脉络膜炎，脉络膜视网膜炎，视盘炎，神经视网膜炎，全葡萄膜炎和复发性肉芽肿性前葡萄膜炎等类型鉴别，其中最重要的有交感性眼炎，类肉瘤病，眼内淋巴瘤等。

1.交感性眼炎 交感性眼炎无论从临床表现上，还是从组织学上都与伏格特-小柳-原田病有很多相似之处，有助于鉴别的最重要的是交感性眼炎患者有眼球穿透伤或内眼手术的病史，但一些患者因眼球穿透伤轻微或由于受伤时间太久(有些交感性眼炎发生的潜伏期可长达数十年之久)而难以鉴别。

2.急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变 此病于1968年由Gass首次报道，患者在病毒感染后突然中心视力丧失，眼底后极部出现多发性黄白色扁平鳞状病变，这些病灶常自发迅速消退伴视力恢复，此病在初发病时可与伏格特-小柳-原田病相混淆，但此病早期有弥漫性脉络膜炎，视盘炎，神经视网膜炎的表现，并有全身性表现，荧光素眼底血管造影，吲哚青绿血管造影检查有助于鉴别。

3.Lyme病所致的葡萄膜炎 此病典型地表现为双侧肉芽肿性虹膜睫状体炎，也可出现中间葡萄膜炎，偶尔引起双侧全葡萄膜炎，伴有渗出性视网膜脱离，此外，患者尚可出现局灶性神经体征，如脑神经麻痹和视神经炎，患者多生活在森林地区，有蜱咬伤史，发热，关节炎等病史，但伏格特-小柳-原田病一般有典型的葡萄膜炎进展规律，并有典型的早期弥漫性脉络膜炎，脉络膜视网膜炎等眼底改变，疾病后期出现DalenFuchs结节，晚霞状眼底改变和复发性肉芽肿性前葡萄膜炎，糖皮质激素治疗有较好的效果，但对Lyme病的效果尚不肯定，根据这些特点，一般易于将二者区别开来。

4.多灶性易消散性白点综合征 此综合征通常发生于青年女性，多为单侧，其特征是视力突然降至0.1以下，常伴有传入性瞳孔障碍，后极部出现位于外层视网膜或视网膜色素上皮的点状病变，孤立存在，不发生融合，具有易消退，自限性等特点，常于6周内视力即可恢复至0.5～1.0，患者无前房炎症反应，但玻璃体内可出现炎症细胞，不出现脉络膜增厚，荧光素眼底血管造影可见每一白点周围出现花冠样的强荧光区，在造影后期，病灶呈荧光素染色，也可有视盘染色，偶尔出现视网膜血管鞘，一般不会反复发作，根据这些特点，一般易与伏格特-小柳-原田病相鉴别。

5.后部巩膜炎 此病多发生于女性，通常为双侧，可有疼痛，畏光，眼红，视力下降或严重下降，玻璃体内可出现炎症细胞，眼底改变可见环状团块，脉络膜皱褶，视网膜条纹，视盘水肿，环状的脉络膜脱离等改变，脉络膜增厚可是弥漫性的或局限性的，超声波检查显示脉络膜呈高反射性增厚，眼球后面变得扁平，后巩膜和巩膜上组织变厚及球后组织水肿，伏格特-小柳-原田病患者虽有脉络膜增厚和巩膜增厚，但其弥漫性脉络膜炎，视盘炎，神经视网膜炎，脉络膜视网膜炎相当常见，并且患者有前驱症状，后期出现典型的晚霞状眼底改变，Dalen-Fuchs结节及复发性肉芽肿性前葡萄膜炎等改变。

6.葡萄膜渗出综合征 此综合征也可引起渗出性视网膜脱离，荧光素眼底血管造影显示视网膜下间隙有一些荧光斑点，在恢复期则出现斑驳状荧光，这些相似于伏格特-小柳-原田病，但葡萄膜渗出综合征的渗出性视网膜脱离的发生是亚急性的或慢性进展性的，一般无炎症改变或有轻微的炎症表现，此综合征虽可影响双眼，但不是同时受累，渗出性视网膜脱离往往自动恢复，此种疾病进展过程和缺乏炎症的表现以及无皮肤，毛发，神经系统改变等有助于鉴别诊断，青光眼，视网膜下新生血管膜形成等并发症可影响患者的视力预后。

并发症的发生与葡萄膜炎的持续时间，复发频度有明显的关系，炎症持续时间越长，复发频度越高，越易出现并发症，此外，还与糖皮质激素的应用有关，长期的糖皮质激素滴眼剂点眼治疗易引起糖皮质激素性青光眼和白内障。

伏格特-小柳-原田病最易引起的并发症为并发性白内障，继发性青光眼(表4)，此外，还可引起视网膜下新生血管膜，黄斑裂孔，增殖性视网膜病变等，一些学者将晚霞状眼底改变也归为并发症之列。

1.并发性白内障 Vogt-小柳原田病的肉芽肿性前葡萄膜炎往往反复发作，易于引起虹膜后粘连，且此类患者血-房水屏障功能破坏非常显著，房水成分的改变往往给晶状体的代谢带来不利影响，因此并发性白内障是一常见的并发症，据报道其发生率为10.5%～40.4%，此病所致的并发性白内障，主要表现为晶状体后囊下混浊，核性白内障，前皮质混浊等。

2.继发性青光眼 继发性青光眼是Vogt-小柳原田病的一个常见并发症，其发生率为6%～45%，Vogt-小柳原田病引起的继发性青光眼可见于葡萄膜炎发生后的任何时期，但多发生于前葡萄膜炎复发期，其发生与虹膜后粘连，瞳孔阻滞，房角闭塞，小梁网炎症，炎症细胞封闭小梁网及糖皮质激素长期应用等有关，此综合征所致的青光眼多为虹膜完全后粘连或房角大部分或完全粘连所引起，一些虹膜完全后粘连的患者可伴有虹膜新生血管，此种新生血管在前后房得以交通和眼压下降后可完全消失。

值得说明的是，少数Vogt-小柳原田病患者可发生急性闭角型青光眼，此种并发症可发生于前驱期，也可与葡萄膜炎同时出现，一些患者以急性闭角型青光眼作为此综合征的最初眼部表现，患者表现为眼压突然升高或缓慢升高，前房变浅，也可伴有前房闪辉，或伴有脉络膜炎，脉络膜视网膜炎，视盘炎和神经视网膜炎，全身用糖皮质激素治疗后，房角开放，推测睫状体的急性炎症水肿导致晶状体虹膜隔前移，从而导致房角关闭，引起急性闭角型青光眼，此综合征引起的眼压升高可为短暂性的。

3.视网膜下新生血管膜和增殖性病变 视网膜下新生血管膜是Vogt-小柳原田病的一个相对少见的并发症，主要发生于脉络膜炎症未能及时控制和反复发作的患者，其发生率为0.96%～36%，虽然它不如并发性白内障常见，但其引起的视功能损害要远大于并发性白内障，Moorthy等对65例患者的130眼观察发现，12例发生了视网膜下新生血管膜，平均发生时间为葡萄膜炎发生后14.5个月，对一些参数进行统计学分析发现，此种病变的发生与种族，性别，年龄等因素无关，但与慢性或反复发作的炎症(P<0.001)，明显的眼前段炎症(P<0.01)和广泛的视网膜色素上皮改变(P<0.05)有密切的关系。

视网膜下增殖膜呈白色胶质状，活动期时可伴有因视网膜下出血而出现隆起，视网膜下新生血管膜多发生于视盘旁和黄斑区(图1，2)，也可发生于周边部，视盘旁和黄斑区是视网膜下新生血管膜的好发区，其原因可能与此综合征的炎症病灶多发生于此部位有关，炎症对Bruch膜和脉络膜毛细血管的损伤可以导致脉络膜和外层视网膜缺血，从而刺激脉络膜毛细血管内皮细胞增殖，引起视网膜下新生血管膜的形成，下方周边部也是炎症病灶的多发部位，而报道的下方视网膜下新生血管膜并不常见，这可能与此部位隐蔽及出现的新生血管膜对视力影响不大，不被人们所注意等因素有关。