功能性下丘脑性闭经

下丘脑是生殖的重要器官，下丘脑通过神经传导及垂体-门脉系统调节垂体的功能，使垂体分泌相应的激素，这些激素作用于卵巢，产生甾体激素，保证生殖功能的正常维持。下丘脑的功能一方面接受中枢神经细胞的刺激，调节促垂体激素的分泌;一方面受垂体分泌的激素的负反馈调节。下丘脑中央隆突的弓状核区的神经内分泌细胞以脉冲的方式释放GnRH，精神紧张，剧烈运动、下丘脑肿瘤等均可造成GnRH分泌发生异常，导致不排卵及闭经。

功能性下丘脑性闭经是由什么原因引起的？

(一)发病原因

指障碍在下丘脑或下丘脑以上，由于下丘脑激素GnRH缺乏或分泌形式失调而导致闭经，包括下丘脑-垂体单位功能异常，中枢神经系统-下丘脑功能异常，以及其他内分泌异常引起的下丘脑不适当的反馈调节所致的闭经。

(二)发病机制

1.下丘脑-垂体单位功能异常 可为先天性下丘脑-垂体功能缺陷，亦可为继发于损伤后，肿瘤，炎症及放射等所致的下丘脑激素GnRH合成和分泌障碍，临床上最常见的下丘脑-垂体单位功能异常所致的闭经是高泌乳素血症，这是由于下丘脑泌乳素抑制因子(主要是多巴胺)缺乏，使垂体分泌过多的泌乳素，此外，任何其他原因妨碍了多巴胺对泌乳素分泌的抑制，都可发生高泌乳素血症，如肿瘤压迫垂体柄会阻断多巴胺对泌乳素分泌的抑制;某些药物因能消耗多巴胺的贮备或阻断多巴胺受体作用而使泌乳素分泌增加，如甲氧氯普胺，氯丙嗪等药物，其他垂体腺瘤，甲状腺功能低下，吸吮乳头和胸部刺激等亦可引起泌乳素分泌增加，升高的泌乳素水平还可作用于下丘脑，抑制GnRH的合成与释放;作用于垂体，降低垂体对GnRH的敏感性;作用于卵巢，干扰卵巢甾体激素的合成，除闭经外，泌乳也常常是高泌乳素血症的重要表现之一，然而许多患者自己不能发现泌乳，约半数以上是因闭经或月经不调就诊时体检发现的，实验室检查会发现血泌乳素水平升高，>30ng/ml，FSH，LH相当或低于正常早卵泡期水平，雌激素水平低落，为除外垂体瘤，应做鞍区影像学检查，必要时还应当检查视野，以警惕肿瘤压迫视神经所致的视野缺损。

2.中枢-下丘脑功能异常 精神因素，外界或体内环境的改变可以通过中枢神经系统经大脑皮质，丘脑及下丘脑的神经内分泌途径，或经大脑边缘系统影响下丘脑功能而导致闭经，在青年女子中，较常见的典型情况如受精神刺激，情绪紧张或更换环境后可突然闭经，FSH，LH和E2水平可在正常范围，由于GnRH脉冲分泌的节律受到干扰导致无排卵从而出现闭经，因刻意减肥，追求苗条身材所致的神经性厌食在青少年女孩中屡见不鲜，她们从节食到厌食或形成怪癖的饮食习惯，严重消瘦，闭经，以至发生甲状腺，肾上腺，性腺及胰腺等多器官的功能低下，甚至发生水及电解质紊乱和极度营养不良危及生命，此类患者多数可追问出与精神心理因素有关的病史，一般FSH，LH和E2水平均低下，此外，假孕也是一种精神心理因素导致的中枢下丘脑功能异常，常发生于盼子心切的不育妇女。

3.其他内分泌异常引起不适当的反馈调节

(1)雄激素过多：过多的雄激素可来自卵巢及(或)肾上腺，临床上在青少年女子中最常见的是多囊性卵巢综合征，其主要的病理生理特点是雄激素过多及持续无排卵，表现为闭经或月经失调，多毛和肥胖，以及卵巢多囊性增大等一系列症状与体征，过多的雄激素主要来源于卵巢，部分来自肾上腺，增加的雄激素在周围组织内转化为雌激素，这种持续的无周期性的雌激素转化使垂体对GnRH的敏感性增强，导致LH分泌增多，并失去周期性，而FSH相对不足，多囊性卵巢综合征患者血循环中的雄激素水平约比正常女性高50%～100%，若雄激素异常升高，应注意与其他情况进行鉴别，如卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤，酶缺陷所致的先天性肾上腺皮质增生及其他性发育异常。

先天性肾上腺皮质增生是女孩中另一种较常见的雄激素过多情况，是由于肾上腺皮质在合成类固醇激素过程中缺乏某种酶而生成过多的雄激素，使下丘脑-垂体-性腺轴功能受干扰而出现月经不调或闭经，除此之外，患者常有不同程度的男性化甚至生殖器畸形。

(2)甲状腺激素异常：甲状腺激素参与体内各种物质的新陈代谢，因此，甲状腺激素过多或过少都可直接影响生殖激素及生殖功能，如有些甲亢患者可表现有月经过少或闭经。

(3)分泌性激素肿瘤：以卵巢和肾上腺肿瘤多见，肿瘤分泌过多的性激素可通过反馈机制抑制下丘脑及垂体的分泌调节功能，破坏其周期性，导致无排卵或闭经，根据血中雌激素或雄激素水平异常增高的特点，可判断肿瘤分泌激素的性质，仔细的盆腔检查，相应部位的影像学检查，如盆腔及肾上腺B超，CT扫描，MRI等有助于肿瘤的确诊。

(4)运动与闭经：运动员，芭蕾舞演员等因从事大运动量活动，身体中脂肪过少，会出现运动性闭经，能量的消耗以及训练和比赛的精神压力均可影响神经内分泌代谢功能，使下丘脑GnRH分泌异常，导致闭经。

(5)药物性闭经：有些药物能影响下丘脑功能而引起闭经，特别是噻嗪类镇静药，大剂量应用常能引起闭经泌乳，停药后月经能恢复，少数妇女注射长效避孕针或长期口服大剂量避孕药后导致继发闭经，是药物对下丘脑-垂体轴持续性的抑制所致。

(6)肥胖：肥胖有时伴其他内分泌异常，这里指单纯肥胖，体重与下丘脑-垂体-性腺轴关系密切，脂肪组织是雌激素蓄积场所，又是雄激素腺外转化为雌激素的主要部位，过多的脂肪组织导致雌激素的增加，这种无周期性生成的雌激素通过反馈机制，对下丘脑-垂体产生持续的抑制，导致无排卵或闭经。

1.精神性闭经 该类患者常有精神刺激史，仅有月经稀发与闭经，可有不孕及体重减轻，有关检查示血皮质醇水平较高，但无相关临床症状;促性腺激素释放激素刺激试验示垂体有反应或对外源性GnRH反应迟钝。

2.假孕(pseudocyesis) 患者渴望生育而出现抑郁，闭经，乳汁分泌，可有恶心呕吐，食欲不振等早孕样反应，是一种典型的神经内分泌疾病，在患者认为怀孕时检查可见BBT持续高温相，血中PRL和LH分泌脉冲幅度增高，E2，P水平维持在黄体期，但患者得知自己未怀孕，其上述激素水平可急剧下降，随之月经可来潮。

3.神经性厌食症(anorexia nervosa) 临床表现：常见于青春期或青年女性，年龄范围15～30岁，来自中上层家庭，迷恋消瘦体形，过分地限制饮食，诱发呕吐，甚至几乎不进食，消瘦明显，至少比原来体重下降25%甚至40%以下，患者厌食，顽固性拒食或出现其他饮食功能障碍的症状，可伴有呕吐或腹胀，腹痛，恶心，呃逆等腹部症状，可并发食管炎或溃疡，胰腺炎等，常伴有皮肤干燥，发黄，毛发脱落，细软，低血压，低体温，便秘，亦可有腹泻，畏寒，心动过缓，情绪容易激动，性格内向，抑郁，神经性贪食或其他神经症状，患者进行性消瘦，体重日益减轻，闭经为最主要的表现(原发或继发)，伴不同程度的性征消退，性功能障碍，月经紊乱或完全闭经，除上述表现外，还可出现泌尿系统，内分泌系统，骨骼系统，血液系统以及代谢并发症，最后呈严重恶病质。

4.运动性闭经(exercise-related amenorrhea) 此症常见于女性运动员，由于长时间参加剧烈的体育训练或比赛活动，使下丘脑-垂体功能出现异常，引起月经初潮推迟或正常月经出现暂时的月经紊乱以至闭经，在长跑运动员中闭经的发生率可高达59%，而芭蕾舞演员则高达79%。

(一)治疗 　　

下丘脑性闭经是闭经中最复杂的一种，但一般来讲又是预后最好的一种。除治疗相应的原发病因外，根据患者体内雌激素水平和是否有生育要求采用以下原则。 　　

1.有生育要求者，应积极诱导排卵。诱导排卵有以下几种方法： 　　

氯米芬：常用于多囊性卵巢综合征和体内有一定雌激素水平的某些下丘脑性闭经。先用孕激素撤退出血，于出血第5天始口服氯米芬50～100mg/d，连服5天。测基础体温以观察排卵。因其价格便宜、用法简便，是目前临床上应用最多的一种。 　　

尿促性素(HMG)：几乎可用于所有下丘脑性闭经。 　　

LHRH：此种方法仅适用于下丘脑GnRH分泌异常而垂体与卵巢有正常反应的闭经患者。给药必须模拟生理性的GnRH脉冲分泌释放形式，断续地脉冲式静脉或皮下、肌内给药，亦有经鼻黏膜、肛门或阴道途径给药，以静脉给药最理想。每90min注入5～20ug，给药期间监测排卵。 　　

溴隐亭：治疗高泌乳素血症引起的闭经，该药是一种多巴胺促效剂，作用于下丘脑，激活泌乳素抑制因子，抑制垂体分泌泌乳素，使血PRL水平下降。一般剂量为5～7.5mg/d。因可能产生体位性低血压、恶心、呕吐、头晕、便秘等副作用，应从小剂量开始，逐渐缓慢加量，并与食物同服，副作用会大大减轻。服药期间测基础体温监测排卵。 　　

中药：中医补肾与活血补肾法治疗下丘脑性闭经已有悠久历史。如治疗血虚肾亏所引起的闭经用刘奉五老中医的“四二五合方”，即四物汤(当归、熟地黄、白芍、川苇)、加二仙(仙茅、仙灵脾)、加五子(菟丝子、覆盆子、枸杞子、五味子、车前子)，可获得满意的治疗效果。 　　

2.对无生育要求的雌激素水平低下的下丘脑性闭经，其治疗仍以性激素补充为主;未婚者待婚后需要生育时，再酌情选择上述诱导排卵治疗。 　　

(二)预后 　　

下丘脑性闭经是闭经中最复杂的一种，但一般来讲又是预后最好的一种。除治疗相应的原发病因外，根据患者体内雌激素水平和是否有生育要求采用以上治疗原则。

1.不要不顾饥饿和他人劝慰，追求苗条，拒食而造成低血钾，心律失常，继发闭经。

2.避免长时间参加剧烈的体育训练和超负荷运动。

诊断标准

诊断的过程正是寻找闭经原因的过程，即确定闭经发生在哪一个环节。

1.病史 主要是月经史，初潮年龄，月经周期等，判断是原发闭经还是继发闭经对分析闭经原因是有帮助的，要了解有无先天性缺陷或其他疾病情况，用药史以及对药物治疗的反应等，还要询问发病前有否任何导致闭经的诱因如精神因素，环境改变或其他疾病等。

2.体格检查 应注意全身情况，发育是否正常，有无畸形，身高体重是否在正常范围，四肢，躯干的比例，智力，营养和健康状况，检查第2性征的发育情况如乳房发育，毛发分布，有无乳汁分泌等，妇科检查应注意内外生殖器的发育，有无缺陷，畸形及肿瘤等。

3.卵巢功能的检查。

4.盆腔B超 子宫碘油造影及内镜检查。

5.鞍区影像学检查，病理检查及染色体检查。

鉴别诊断
下丘脑功能性闭经多发生在从事脑力劳动者，长跑运动员，芭蕾舞演员或受到突然的精神刺激者，可发生在极度劳累或剧烈运动后，年轻未婚女性多见，青春期前后好发，表现为继发性闭经伴有消瘦，体重减轻，营养不良等。

首先须排除下丘脑，垂体的器质性病变，详细了解病因，病情的发展过程，临床表现及辅助检查，结合有关激素测定，加以分析，典型的下丘脑功能性闭经患者，血FSH，LH偏低或接近正常，卵巢功能低下或有一定功能，不典型下丘脑功能性闭经患者，血LSH高而TSH低，类似PCOS，少部分患者表现为FSH，LH偏高接近卵巢早衰。

超声检查显示双卵巢正常大小，卵巢内有小囊泡存在，但小于10个，直径2～8 mm可分布于整个卵巢，间质回声不增强，可与PCOS鉴别。

1.精神性闭经诊断与鉴别诊断 该类患者常有精神刺激史，仅有月经稀发与闭经，可有不孕及体重减轻，有关检查示血皮质醇水平较高，但无相关临床症状;促性腺激素释放激素刺激试验示垂体有反应或对外源性GnRH反应迟钝。

2.神经性厌食症(anorexia nervosa)又名神经性厌食综合征(Anorexia nervosa syndrome)，癔病性消化停止综合征，消瘦综合征 是一种精神神经内分泌紊乱性疾病，近20年来本病在西方国家发病率较高，常见于15～24岁的青年妇女，一般小于25岁，普通人群成年妇女中该病的患病率为1%～2%，男女之比为1∶20，在我国也有逐年增加的趋势。

在诊断之前还必须进行下列相关鉴别诊断：原发性内分泌疾病，如腺垂体功能减退症，Addison病，甲状腺功能亢进症及糖尿病等;胃肠道疾病;慢性感染如结核;肿瘤性疾病如淋巴瘤;其他疾病，如AIDS，脑血管畸形以及下丘脑肿瘤等。

表现为继发性闭经伴消瘦，体重减轻，营养不良，甚至出现多系统并发症，危及生命。